【正文】 ① 受體介導的細胞凋亡 （ 外源通路 ） ； ② 線粒體介導的細胞凋亡 （ 內(nèi)源通路 ） ； ③ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導的細胞凋亡 （ 內(nèi)源通路 ） 。 由存在于細胞膜上的 死亡受體介導，將外源性凋亡信號傳遞到細胞內(nèi)，引發(fā)細胞調(diào)亡。 常見的死亡受體包括： TNFR、Fas、 DR DR DR5等。 Cell Apoptosis Mediated by Death Receptor 1. Caspasedependent Cell Apoptosis Process of Cell Apoptosis Mediated by Death Receptor 死亡受體與配體結合，使受體三聚化 受體胞內(nèi) DD區(qū)構象改變，與接頭蛋白 FADD的 DD區(qū)結合 FADD的 N端 DED區(qū)與 caspase8（或 10）前體蛋白結合，形成凋亡誘導的信號復合體（ DISC） caspase 10自身剪切激活，啟動 caspase級聯(lián)反應 caspase3， 6， 7激活 降解 CAD抑制蛋白（ ICAD/DFF45） ，釋放出caspase依賴的 DNase（ CAD） 降解 DNA，引發(fā)細胞凋亡 Death Receptor Apoptotic Pathway FADD（ Fasassociated death domain）； DD（ death domain）； DED （ death effector domain）。 Cell Apoptosis Mediated by Mitochondria 物理或化學凋亡信號 激活 Bax、 Bad、 Bid等促凋亡蛋白，線粒體 PT孔開放或形成 線粒體凋亡因子（ Cyt c等）滲透出線粒體 Process of Cell Apoptosis Mediated by Mitochondria Cyt c與 Apaf1及 procaspase9組成凋亡體 caspase9激活并啟動 caspase級聯(lián)反應 降解 ICAD及細胞功能或結構蛋白，引發(fā)細胞凋亡 Mitochondrial Apoptotic Pathway Cell Apoptosis Mediated by Endoplasmic Reticulum 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在維持細胞內(nèi)鈣離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 、 膜蛋白的合成 、 修飾和折疊等方面有關鍵性作用 。 Caspase12 位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜 ， 是 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 誘導凋亡所必須的 。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激導致 Ca2+釋放進入胞漿 ， 激活Calpain（ 鈣激活的中性蛋白酶 ） ， 水解并激活 caspase12 ， 同時也導致 caspase7的激活 ， 最終導致細胞凋亡 。 Ask1 —— Apoptosis signal regulating kinase 1 NIK —— Nuclear factorkappa Binducing kinase IAP —— Apoptosis inhibitor IAP JNK —— cJun Nterminal kinase p90RSK —— 90kD Ribosomal protein S6 kinase FKHR —— Forkhead box protein O1A GSK3 —— Glycogen synthase kinase 3 APP —— Amyloid precursor protein AIF —— Apoptosisinducing factor 1 FLIP —— CASP8 and FADDlike apoptosis regulator SMAC —— Second mitochondriaderived activator of caspase RAIDD —— Caspase and RIP adapter with death domain PIDD —— p53induced protein with a death domain SIR2 —— NADdependent histone deacetylase HtrA2 —— Serine protease HTRA2 Calpain —— Calciumactivated neutral proteinase 2. Caspaseindependent Cell Apoptosis 實驗證明 ， caspase的抑制不能阻斷細胞凋亡的發(fā)生 ， 表明細胞凋亡還以不依賴于 caspase 的方式發(fā)生 。 不依賴 caspase的細胞凋亡涉及到 Bax誘導的細胞死亡 ， 也涉及到其他蛋白酶 ， 如鈣蛋白酶 、蛋白酶體及絲氨酸蛋白酶誘導的細胞死亡 。 絲氨酸蛋白酶與核酸內(nèi)切酶白細胞彈性蛋白酶抑制劑的細胞死亡途徑有關 ， 這一途徑的關鍵分子是 LEI（ 絲氨酸蛋白酶抑制劑 ） 。 LEI在酸性 pH或蛋白酶作用下 ， 經(jīng)翻譯后水解加工 ， 分子量降低 ， 并伴隨著 核酸內(nèi)切酶活性的出現(xiàn) ， 從而導致 DNA的降解和細胞死亡 。 Section 4 Cell Apoptosis and Diseases The Diseases Associated with Apoptosis Regulation Abnormalities 細胞凋亡不足 細胞凋亡過度 腫瘤 肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、前列腺癌等 發(fā)育異常 氣管 食管瘺、房（室）間隙缺損、唇（腭）裂、短肢畸形、尿道下裂以及多囊腎等 發(fā)育異常 先天性消化道、膽道、肛門狹窄或閉鎖、動脈導管未閉、兩性畸形、甲狀舌骨囊腫等 CNS Alsheimer病、 Parkinson病、肌萎縮性側索硬化癥、色素性視網(wǎng)膜病，脊肌肉萎縮、早老性癡呆 免疫系統(tǒng) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性的硬化癥等 免疫系統(tǒng) 免疫缺陷病、 AIDS 復 習思 考 題 1. 試敘述細胞周期的時相及其特征 。 2. 試敘述周期素及 CDK的種類 、 結構與功能 。 3. 試敘述細胞周期的調(diào)控機理 。 4. 細胞凋亡的形態(tài)及生化特征有哪些 ？ 5. 試敘述細胞凋亡相關基因及其表達產(chǎn)物的作用機制 。 6. 試敘述細胞凋亡調(diào)控的主要通路 。