【正文】 業(yè)上，乙烯：苯＝ ： CH2C H2CH2C H2CH2C H2C2H5( C2H5)2( C2H5) n, Al C l3, Al C l3, Al C l 3化學制藥工藝學 ?二、反應溫度 ?阿累尼烏斯反應速率方程： ? T↗ ， k↗ ?E值大， T↗ ， k↗↗ ?E值小， T↗ ， k變化不顯著 ?范特霍夫規(guī)則： RTEZek ?????ttKK 10211010－，約為－反應速率的溫度系數(shù)）℃時的速率常數(shù)＋－（℃時的速率常數(shù)?tKtKtt??化學制藥工藝學 ?四種類型： ?（ 1）一般反應： （ 2）爆炸反應 ?反應速率 k與溫度 t是指數(shù)關(guān)系 ?可用阿累尼烏斯方程計算 化學制藥工藝學 ?（ 3）催化加氫或酶催化反應 （ 4）特殊反應 化學制藥工藝學 ?吸熱反應與放熱反應： ?溫度對化學平衡的關(guān)系式： ?R氣體常數(shù)， T絕對溫度， △ H熱效應， K平衡常數(shù) ?△ H為正值，吸熱反應， T升高， K增大； ?△ H為正值，放熱反應， T升高， K減小。 l o g K = H2 . 3 0 3 R T + C化學制藥工藝學 ?三、反應壓力 ?壓力影響化學平衡； ?加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進反應進行； ?加壓可提高反應物或溶劑的沸點，提高反應溫度，縮短反應時間。 化學制藥工藝學 思考題： ?化學反應的影響因素有哪些？ ?可逆反應的特點是什么？提高可逆反應轉(zhuǎn)化率的方法有哪些？ ?平行反應反應物濃度對反應的選擇性有什么影響？ ?連串反應的特點是什么？ ?在藥物合成的工藝研究中，原料配比的選擇一般應注意哪些原則？ 化學制藥工藝學 ?四、溶劑 ?溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他 ?溶劑的分類： ?溶劑化：指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對溶劑分子施加特別強的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。 化學制藥工藝學 ?質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對電子配價，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。 ?如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物 化學制藥工藝學 ?非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。 ?介電常數(shù) 15 極性溶劑；介電常數(shù) 15 非極性溶劑（惰性溶劑） ?非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等 ?惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環(huán)己烷、石油醚） 化學制藥工藝學 ?溶劑對反應速度的影響 ?離子型反應 ?如：貝克曼重排，催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等 ?質(zhì)子性溶劑，甲醇？ 化學制藥工藝學 ?非質(zhì)子性極性溶劑 ?溶劑中反應速度： C2H4Cl2CHCl3C6H6 ? 介電常數(shù) 化學制藥工藝學 溶劑的改變能夠相應地改變均相化學反應的速率和級數(shù)。 選擇合適的溶劑，可以實現(xiàn)化學反應的加速或減緩。 碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應 溶劑 反應速率 己烷 1 乙醚 5 苯 37 甲醇 281 芐醇 743 化學制藥工藝學 ?溶劑對反應方向的影響 例 1 甲苯與溴進行溴化時，取代反應發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。 C H3C H2B rC H3BrC H3Br+ Br2+98%C6H5NO2CS285. 2%化學制藥工藝學 例 2 苯酚與乙酰氯進行 Friedel－ Crafts反應，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。 O HO HC O C H3O HC O C H3+ CH 2 C OC lC6H5NO2CS2Al C l3化學制藥工藝學 ?溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響 ?由于溶劑極性不同，有的反應產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。 Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應時，得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體。 C 6 H 5HC 2 H 5HC 6 H 5HHC 2 H 5C 6 H 5 CHO + (C 6 H 5 ) 3 P= C H C H 2 CH 3 +順 式 反 式化學制藥工藝學 ?研究表明，當反應在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進行時則有利于順式異構(gòu)體的生成。 ?DMF 96％順式 苯 100％反式 順式增加 DMF EtOH THF Et2O PhH 反式增加 化學制藥工藝學 ?溶劑極性對互變異構(gòu)體平衡的影響 溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。 1,3二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（ A）、順式－烯醇式（ B）、反式－烯醇式（ C） 溶劑極性降低，烯醇式含量提高。 ORRHOO CH2ORROH CHORRB A C化學制藥工藝學 ?五、催化劑 某一種物質(zhì)在化學反應系統(tǒng)中能改變化學反應速度，而本身在化學反應前后化學性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。 正催化 負催化 自動催化 化學制藥工藝學 催化作用機理： 1)催化劑能降低反應活化能，增大反應速度，但不能改變反應的平衡狀態(tài)。 在工業(yè)生產(chǎn)上： ①對于平衡常數(shù)大，反應速度慢的反應，用合適的催化劑來加快反應速度，縮短反應時間，在工業(yè)上獲得較高的收率。 ②可以解決化學反應在熱力學因素和動力學因素之間的矛盾。（ T、 K、 v） ③對于可逆反應，催化劑同時加快正反應、逆反應的速度。 ④可以用來測定較慢反應的反應熱和平衡常數(shù)。 化學制藥工藝學 2)催化劑具有特殊的選擇性。 不同類型的化學反應，有各自適宜的催化劑； 對于同樣的反應物系統(tǒng)，應用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。 C2H5OH CH2=CH2+H2O CH3CHO+H2 C2H5OC2H5+H2O CH2=CHCH=CH2+H2O+H2 Al2O3 Cu H2SO4 350~360℃ 200~250℃ 140℃ 400~500℃ 化學制藥工藝學 催化劑的活性及其影響因素 催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。 例如：接觸法生產(chǎn)硫酸， 24h生產(chǎn) 1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性 A： ? ?hKg/ 10001 ????? 催化劑硫酸KgA化學制藥工藝學 影響催化劑活性的因素較多： 1)溫度 溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反應速度很慢，隨著溫度上升，反應速度逐漸增大，但達到最大反應速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。 化學制藥工藝學 2)助催化劑 在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì)（ 10%），這種物質(zhì)對反應的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。 合成氨的 Fe催化劑，加入 45％三氧化二鋁、 1～ 2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使 Fe催化劑活性顯著提高。 化學制藥工藝學 3)載體（擔體） 常把催化劑負載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等 使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。 還可以增加催化劑的機械強度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。 減少催化劑的流失。 改善后處理工藝。 化學制藥工藝學 4)催化劑毒物 對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。 化學制藥工藝學 酸堿催化 酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應，它在有機合成中的應用廣泛。 Lewis酸 — 這個中性分子，雖無酸的功能基團，但如其結(jié)構(gòu)中有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具有一對未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱 Lewis酸。 Lewis堿 — 一個中性分子，若具有多余的電子對，且能與缺少一對電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為 Lewis堿。 AlCl BF3是酸 H2O、 NH3是堿 F F B F Cl Cl Al Cl H O H H H N H 化學制藥工藝學 通常，催化反應是將反應過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個條件，故而成為良好的催化劑。 化學制藥工藝學 例如酯化反應的歷程 : ? ?+ C OH O R + C OH OH R + C OH OH R O H R’ C OR’ O R + H+ R’OH + H2O + H+ 在這里，若沒有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反應就難于進行。 化學制藥工藝學 Lewis酸催化劑有 AlCl3， FeCl3， BF3， ZnCl2等。 XRR X A l C l3HRHRHHRHRC + A l C l3 C+C+C+C+A l C l3X C+ H + A l C l 3 X 若沒有 lewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠 無法形成反應的中間復合物，烴化反應就無法進行。 化學制藥工藝學 在醇醛縮合反應中含有 ?氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個 ?氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。 H CH2OHOHHHOHCH3OHHHCH3OCH2HOH CH 3O HCH2HOHC C: C慢C C: C++C C快 快H2OC C OH －OH － +沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反應無法進行。 化學制藥工藝學 常用酸性催化劑有無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。 鹵化物作為 Lewis酸類催化劑，有 AlCl ZnClFeCl SnCl BF TiCl4等。（無水條件） 堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強堿鹽類、有機堿、醇鈉、和金屬有機化合物。 強酸型陽離子交換樹脂（固體酸） 強堿型陰離子交換樹脂（固體堿） 化學制藥工藝學 ?六、原料、中間體的質(zhì)量控制 ?由于原料或中間體含量的變化，若按原配比投料，就會造成原料的配比不符合要求，從而影響中間體或產(chǎn)品的質(zhì)量或收率。 ?由于原料或中間體所含雜質(zhì)或水分超過限量，致使反應異?；蛴绊懯章?。 ?3