【正文】 源法 追溯求源法 — 從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱 倒推法 。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?利用典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)：如烷基化反應(yīng)、酰基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)等等。 藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法：類型反應(yīng)法、追溯求源法、模擬類推法、分子對(duì)稱法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。 引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?理想的藥物工藝路線 1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短； 2）需要的原輔材料少而易得，量足； 3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作； 4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒； 5）設(shè)備要求不苛刻； 6）三廢少，易于治理； 7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； 8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。 P183 半合成 — 由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。 ? 美國 輝瑞 強(qiáng)生 默克 雅培 ? 英國 葛蘭素史克 ? 瑞士諾華羅氏 重視科技信息，開展預(yù)測(cè)及新藥評(píng)價(jià)工作。 ?二、其在化學(xué)工業(yè)中地位 ? 據(jù)報(bào)道， 1961～ 1990年 30年間，世界 20個(gè)主要國家一共批準(zhǔn)上市的受專利保護(hù)的創(chuàng)新藥物 2071種，其中大部分是化學(xué)合成藥物。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 第二節(jié) 化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)及其在化學(xué)工業(yè)中地位 ?一、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn) 和人類生活休戚相關(guān)的，常盛不衰，長(zhǎng)期高速發(fā)展的工業(yè)。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?二、研究?jī)?nèi)容 分析化學(xué) 有機(jī)化學(xué) 物理化學(xué) 藥物化學(xué) 化工過程與設(shè)備 有機(jī)合成化學(xué) 化學(xué)制藥 工藝學(xué) 化學(xué)制藥工藝學(xué) 研究?jī)?nèi)容： 化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)及選擇方法。 ? 第四代：吉米沙星、莫西沙星等。 ? 第二代 (20世紀(jì) 60年代末至 70年代末 )：吡哌酸（ 1974）、氟甲喹。 ? 第三代 (20世紀(jì) 80年代以后 )： 1978年氟喹諾酮類問世。目前，國外有將近 50個(gè)品種正處在研發(fā)的各個(gè)階段。 化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。 世界上制藥工業(yè)產(chǎn)品銷售額占化學(xué)工業(yè)各類產(chǎn)品的第二或第三位。 ? 二、我國化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景 仿制為主，現(xiàn)已行不通。 藥物工藝路線 — 具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)研 化學(xué)制藥工藝學(xué) 第二節(jié) 藥物工藝路線的設(shè)計(jì) ?一、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容和意義 ? 內(nèi)容： 針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?二、藥物結(jié)構(gòu)的剖析 在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng) 從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手 ，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。 如： C－ O、 C－ S 、 C－ N鍵等。 N H C O C H 3H 2 S O 4 / S O 3N H C O C H 3S O 3 HN H C O C H 3S O 3 HN O 2硝 化 H2 O / H+N H 2N O 2N H 2N H 2還 原化學(xué)制藥工藝學(xué) ?三、藥物工藝路線設(shè)計(jì)方法 ?類型反應(yīng)法 類型反應(yīng)法 —— 指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。 ? 例 1 抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑） ClC 6 H 5C 6 H 5NNC－ N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。 首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。 ?環(huán)己烯： ?止血藥氨甲環(huán)酸： O H+HH 2 N H 2 CHC O O HClC O O C H 3C H 2C H 2Cl C H 2C H C O O C H 3+化學(xué)制藥工藝學(xué) ?模擬類推法 對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測(cè)。 例：黃連素的合成 化學(xué)制藥工藝學(xué) 黃連素 巴馬汀 延胡索乙素 二苯并 [a, g]喹嗪 N +O C H 3O C H 3H 3 C OH 3 C OO H N +O C H 3O C H 3H 3 C OH 3 C O1 / 2 H 2 S O 4NN +O C H 3O C H 3C l OO化學(xué)制藥工藝學(xué) ?1969年 Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法： N H2M e OM e OO M eO M eC H ONC HM e OM e OO M eO M eNM e OM e OO M eO M eM e OM e OO M eO M eNM e OM e ONHO M eO M eC H OC H O+還 原， HCOOH++ C l O4● H C lO4化學(xué)制藥工藝學(xué) 參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。 其對(duì)映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥。 ()分子的情況相似。于是得到的是外消旋固體溶液。 )酒石酸銨鈉鹽。 ?溶劑：水、水－甲醇、水－鹽酸、丙酮－水、水－甲酸銨等。 ?② 所形成的兩種非對(duì)映異構(gòu)體之間具有較大的溶解度差異。 化學(xué)制藥工藝學(xué) O H OM e3N +O HClOOM e3N +O HClOOOOM e3N +OOOM e3N +O HOC O C l離子交換O O C C O O H.草酸堿性水解HH O O CC O O HS O C l2化學(xué)制藥工藝學(xué) O HC O O H+ SHC O O HN H 2 H C l化學(xué)制藥工藝學(xué) ? c、生物拆分法 ? 原理：利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。 特點(diǎn)：產(chǎn)品純度高，操作步驟多，需特定的設(shè)備條件。 ? 對(duì)映體過量：在二個(gè)對(duì)映體的混合物中，一個(gè) ? 對(duì)映體過量的百分?jǐn)?shù)。LM SO HR 39。 CC H 3BHH 3 CP * B H化學(xué)制藥工藝學(xué) ?c、非手征性反應(yīng)物在手征性催化劑影響下的反應(yīng) COHFeO C H3O S i M e3COCrCH3CH3C H3Me3Si SO3CF3CH2Cl2 78 CrCH3CH3C H3O C H3COFeCOH+CH3C H2CH3O C H3C H3C H3HCrCH3CH3C H3hvO C H3C H3C H3H(1)O3(2)H2O2, N a O H H O O CC H3HC H3℃ 化學(xué)制藥工藝學(xué) ee% up to 99% MacMillan et al, JACS, 2022 HR 1OH R 2O L P r o l i n e ( 0 . 1 e q . ) D M F , 4 o C H R2R 1O HOd o n o r a c c e p t o rNHC O O HL p r o lin e化學(xué)制藥工藝學(xué) ?金屬配合物催化劑 優(yōu)點(diǎn)：催化活性好，立體控制選擇性高 缺點(diǎn)：需要貴重金屬、配體成本高、催化劑對(duì)空氣和水汽敏感、回收利用困難、產(chǎn)物中殘留金屬的毒性問題等。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?二、合成步驟、操作方法與收率 ?路線一： ?路線二： 化學(xué)制藥工藝學(xué) 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?三、單元反應(yīng)次序安排 ?經(jīng)濟(jì)原則：收率低的放前面 ?順序問題： N O2C O O HN O2C O O C H2C H2N ( C2H5)2H O C H2C H2N ( C2H5)2F e , H C lN H2C O O C H2C H2N ( C2H5)2F e , H C lN H2C O O HH O C H2C H2N ( C2H5)2化學(xué)制藥工藝學(xué) ?四、技術(shù)條件與設(shè)備要求 ?高溫、高壓、低溫、高真空、嚴(yán)重腐蝕等 ?成本、生產(chǎn)率、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境保護(hù) ?技改 ?五、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù) 化學(xué)制藥工藝學(xué) 思考題： ? 化學(xué)制藥工藝學(xué)的定義、研究對(duì)象及研究?jī)?nèi)容。 ? 藥物結(jié)構(gòu)剖析的一般方法。 ? 藥物工藝路線的評(píng)價(jià)及選擇的主要內(nèi)容。這種試劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑（ PTC），這類新的合成方法稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。 ?對(duì)稱的季銨離子比具有一個(gè)碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。 化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中具有（ Y－ CH2CH2— ） n重復(fù)單位；式中 Y為氧、氮或其它雜原子。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 溶劑 固－液相轉(zhuǎn)移催化過程中：最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。 反應(yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對(duì)，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。O+ Q + Z 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?（ 3） N烷基化 N－烷基化反應(yīng)通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。 N H2R1OX2N H RR1OX2N R2R1OX2+化學(xué)制藥工藝學(xué) ?（ 4）氧化反應(yīng) ?葵 1烯氧化成壬酸（ 40℃ ， ，收率 91%， PTC三辛基甲基氯化銨） ?胡椒醛氧化為胡椒酸（收率 66%， PTC雙十六烷基二乙基氯化銨） CH 3 (C H 2 ) 7 C H = C H 2 K M n O 4 CH 3 (C H 2 ) 6 CH 2 C O O HC 6 H 6 / 水， T O M A C4 0 ~ 4 5 ℃+OOC H OOOC O O HP T C, C 6 H 6 /H 2 O化學(xué)制藥工藝學(xué) ?（ 5）還原反應(yīng) ?有一定的應(yīng)用，但具有較大的局限性：常用還原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實(shí)現(xiàn)由水相向有機(jī)相的轉(zhuǎn)移。 ?（ 2） pH值 ?對(duì)不同的酶催化劑，在一定范圍的 pH值內(nèi)，其活性較大。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?（ 3）制備方法 ?① 吸附法 ?載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹脂、羧甲基纖維素（ CMC）、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素 (DEAE)、 DEAE葡萄糖凝膠等。 ?優(yōu)點(diǎn)：酶蛋白與載體結(jié)合牢固，可延長(zhǎng)使用壽命。 ?缺點(diǎn)：反應(yīng)條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細(xì)，一般不單獨(dú)使