腦內(nèi)ras在parkinson病發(fā)生發(fā)展中的作用及策略theroleof-資料下載頁(yè)
2024-10-17 11:13本頁(yè)面
【導(dǎo)讀】1%，80歲以上更達(dá)4%。且已明確男性相比同年齡絕經(jīng)前女性PD發(fā)病。危險(xiǎn)性增加，男性約為女性的2倍，并發(fā)病更早。核的下丘腦神經(jīng)元也參與。SNc神經(jīng)元通過(guò)黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)支配。DA作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑控制著重要生理功能如自主運(yùn)動(dòng)、動(dòng)機(jī)行。為、學(xué)習(xí)和激素生成。神經(jīng)元變性，以及出現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi)Lewy小體。遲緩以及肌肉僵直、靜止性震顫和姿勢(shì)不穩(wěn)。但是，已經(jīng)明確PD也有腦內(nèi)其他區(qū)域受累，病損也可見(jiàn)于。CNS以外如腸神經(jīng)系統(tǒng)。雖然PD的臨床表型相對(duì)一致，但發(fā)病機(jī)制則為多因素性。與DA神經(jīng)元變性，包括線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應(yīng)急、炎癥和泛素-蛋白體系統(tǒng)。這些致病因素并非相互獨(dú)立，而是相互協(xié)同作用。現(xiàn)有研究證據(jù)表明氧化應(yīng)急在PD神經(jīng)變性中起關(guān)。物在神經(jīng)毒素誘導(dǎo)多巴胺能變性起關(guān)鍵作用。但近期研究提出年齡老化并不能引起DA神經(jīng)元的明顯脫失，但可引。加DA神經(jīng)元對(duì)毒性損害的脆弱性、增加發(fā)生PD的危險(xiǎn)性。協(xié)同作用引起DA細(xì)胞死亡。RAS是種系發(fā)生最老的激素系統(tǒng)之一。
【正文】 romotes longevity in rodents. Altogether these findings open the unanticipated perspective for exploring Ang II signalling in therapeutic interventions in inflammatory diseases and agingrelated tissue injury. This review extends from the discovery of Ang II and its implications in renal and cardiovascular physiology to cover the roles of the system in inflammation, tissue injury, autoimmunity, oxidative stress and aging. 前已述及神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)急在 PD發(fā)生進(jìn)展中起關(guān)鍵作用 ， 而 RAS在一些組織內(nèi)對(duì)炎癥和氧化損害的啟動(dòng)和維持上起關(guān)鍵作用 。 ? 在病理狀態(tài)下 ， 有證據(jù)顯示 PD患者的紋狀體內(nèi) AT1受體明顯減少 ， 導(dǎo)致 DA末梢的脫失 ， 雖然此也可能與 Ldopa治療有一定關(guān)系 。 而且已有報(bào)道 PD患者CSF內(nèi) ACE活性增加 ， 甚至可能存在 ACE基因多態(tài)性與 PD的關(guān)聯(lián) 。 ? 基于這些認(rèn)識(shí)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ， 采用 6OHDA毀損大鼠和以 MTPT毀損小鼠并以ACE抑制劑治療動(dòng)物 ， ACE抑制劑可使 PD動(dòng)物模型黑質(zhì) DA神經(jīng)元和紋狀體內(nèi) DA末梢脫失明顯降低 ， 且中腦和紋狀體內(nèi) DA神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)急標(biāo)記物 （ 脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和蛋白氧化反應(yīng) ） 水平顯著降低；由于 ACE抑制劑對(duì) RAS的抑制作用外 ， 其本身也具有抗氧化特性 ， 并也參與其它一些神經(jīng)肽如緩激肽水解抑制 ，這些也可能具有神經(jīng)保護(hù)作用 。 五、腦內(nèi) RAS活性異常與多巴胺能神經(jīng)元變性的關(guān)系 ? 動(dòng)物模型研究得出 ， 以低劑量 6OHDA聯(lián)合 AngII（ 通過(guò)腦室內(nèi)插管給予 ） 和AT1或 AT2拮抗劑處理大鼠 ， AngII可明顯增加 6OHDA誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用；而且 ， 阻滯 AT1受體可引起 6OHDA和 AngII誘導(dǎo)的 DA神經(jīng)元脫失和蛋白氧化反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)水平下降；同時(shí)發(fā)現(xiàn) 6OHDA和 AngII誘導(dǎo)的神經(jīng)元脫失也可被NADPH氧化酶活化抑制劑夾竹桃麻素 （ apocynin） 降低 ， 提示 NADPH活化和NADPH衍生 ROS參與多巴胺能損害 。 ? 采用人類(lèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤 H4細(xì)胞系過(guò)度表達(dá) α 突觸核蛋白的遺傳性 PD細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ， AT1受體拮抗劑絡(luò)沙坦和 AT2受體拮抗劑 PD123319可顯著降低 α 突觸核蛋白的神經(jīng)毒性作用 ， 減少 α 突觸核蛋白包涵體形成 ， 證實(shí) RAS可調(diào)控 α 突觸核蛋白在腦內(nèi)聚集和神經(jīng)毒性作用 。 ? 多項(xiàng)采用 RAS抑制劑包括 ACEIs（ 如卡托普利 、 哌道普利等 ） 和 ARBs（ 如ZD715 洛沙坦 、 坎地沙坦等 ） 可對(duì)抗 DA神經(jīng)毒素所致的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)NADPH氧化酶復(fù)合物活性以及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)引起的 DA神經(jīng)元變性的實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)均進(jìn)一步支持 RAS在 PD發(fā)病中的作用 。 ? 在 RAS抑制劑中 ， 由于 ARBs比 ACEIs更透過(guò)血腦屏障 、 更能選擇性阻滯 AT1受體 ， 而 AT2受體作用不受影響 ， 所以 ARBs的抗神經(jīng)毒性作用比 ACEIs更強(qiáng) 。 ? 總之 ， RAS活性亢進(jìn)參與 DA神經(jīng)元變性和 PD進(jìn)程 ， 小膠質(zhì)細(xì)胞衍生氧化應(yīng)急和神經(jīng)炎癥對(duì)此起主要作用 。 在對(duì) RAS抑制劑防治神經(jīng)變性病中 ， 已有諸多實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)提示抗高血壓藥 ARBs或 ACEIs可減輕 Aβ介導(dǎo)的 AD病理變化 ， 對(duì)預(yù)防 /治療AD有一定意義 。 在 RAS抑制劑的抗高血壓臨床試驗(yàn)中 ， 包括 SYSTEUR、 PROGRESS、 SCOPE等多項(xiàng)臨床研究在證實(shí) ACEI或 ARB具有降低癡呆和認(rèn)知功能下降到作用 ， 實(shí)現(xiàn)了關(guān)于 RAS與癡呆間關(guān)聯(lián)性從基礎(chǔ)到臨床的證據(jù) 。 六、展 望 在對(duì) RAS與 PD發(fā)病間聯(lián)系的認(rèn)識(shí) ， 目前還主要限于實(shí)驗(yàn)研究水平 ， 雖有提出通過(guò)抑制 ACE、 阻滯 AT 1受體或刺激 AT 2受體應(yīng)可能實(shí)現(xiàn)對(duì) PD的預(yù)防和 /或輔助治療作用 ， 取得臨床證據(jù)尚需大規(guī)模 、 多中心 、 前瞻性 、 隨機(jī) 、 盲性 、 對(duì)照性臨床試驗(yàn) 。
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