腦內(nèi)ras在parkinson病發(fā)生發(fā)展中的作用及策略theroleof-在線瀏覽
2024-12-20 11:13本頁面
【正文】 神經(jīng)元脫失約 50%和紋狀體 DA脫失 80%時才能檢查出臨床體征 。 ? 雖然 PD的臨床表型相對一致 ， 但發(fā)病機制則為多因素性 。這些致病因素并非相互獨立 ， 而是相互協(xié)同作用 。 ? 腦對 OS特別易感 ， 因為其消耗全身 O2的 20%； DA黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元似對 OS所致細胞死亡更特別脆弱 ， 其中有許多因素參與 ， 包括神經(jīng)元內(nèi)鐵含量增加 、 抗氧化能力降低 、 DA合成 /釋放及代謝的相關因素 。 在不同 PD動物模型中已證實小膠質(zhì)細胞活化和 /或 NADPH衍生過氧化物在神經(jīng)毒素誘導多巴胺能變性起關鍵作用 。 ? 其它可用于制備動物帕金森病模型的神經(jīng)毒素如 1甲基 4苯基 1,2,3,6四氫吡啶 （ MPTP） 和魚藤酮也可致小膠質(zhì)細胞活化和 NADPH衍生自由基 。 年齡衰老是 PD和其他神經(jīng)變性病的最突出危險因素 。 一些早期研究已提出在高齡老年人腦的 SNc內(nèi)有進行性神經(jīng)元脫失 ， 在 20和 90歲之間可脫失超過 1/3， 每 10年脫失率為 510%。 ? 對年齡老化如何影響 PD還沒有一致意見 。一些因素如 DA代謝生成的神經(jīng)毒性 （ 即 “ 多巴胺氧化應急假說 ” ） 或神經(jīng)營養(yǎng)因子的衰老相關降低可能參與 ， 如老齡大鼠黑質(zhì)內(nèi)微血管形成和血管因子如 VEGF（ 血管內(nèi)皮生長因子 ） 降低 。 而這些病理生理過程中 ， 腦內(nèi) RAS不僅參與 ， 而且起重要調(diào)控作用 。 1898年 ， Tigersted和 Bergman發(fā)現(xiàn)注射腎臟提取物會對血壓起調(diào)控作用；由腎素催化生成的八肽血管緊張素 II（ AngII） 于 1940年由BaunMenendez等和 Page和 Helmer分離出 。 動脈血壓降低時腎臟近腎小球細胞釋放的蛋白酶：腎素可作用于無活性前體血管緊張素原形成十肽 AngI。 在血管緊張素代謝進一步驟中AngII被氨基肽酶 A的酶作用轉(zhuǎn)換為七肽 AngIII。 最后 AngIV被氨基肽酶 N和二肽基氨基肽酶降解 。 所以 RAS對哺乳動物存活和人類進化其主要作用 。 RAS與 KKS的作用 AngII是具有不同生理作用的強效血管收縮肽 。 當今 ， 已經(jīng)明確 AngII具有調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)活性 、 下丘腦 垂體 腎上腺軸 、 血管加壓素分泌 、 刺激饑渴和壓力反射控制的許多中樞性作用 ， 因此具有抗抑郁 、 抗焦慮和對信息和記憶有影響的認知作用 。 血管緊張素肽可通過其特異受體而發(fā)揮功能 ， 包括 AT 1 (AT1A 和AT 1B)、 AT AT3和 AT4。 其也與細胞內(nèi)信號級聯(lián)耦合 ， 此可調(diào)節(jié)接到細胞增殖和生長的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達 。 ? AT2也可能為 G蛋白偶聯(lián)受體 ， 參與腦發(fā)育 、 細胞增殖分化 、 組織再生 、 血管生長以及 NMDA受體調(diào)控 、 甚至與神經(jīng)元凋亡有關聯(lián) ， 與 AT1受體結(jié)合發(fā)揮功能相對抗； AT2受體在胎兒各組織內(nèi)表達豐富 ， 而在出生后急速減少 ， 但在腦內(nèi)仍存在 。 ? AT4的判定和信號傳遞機制還在確定中 ， 已有足多證據(jù)提示其在認知功能中的作用 ， 并參與 AD發(fā)病 。 ? 如同周圍組織 ， 腦內(nèi)存在有 RAS所有成分 ， 包括腎素 、 血管緊張素原 、 AngI、AngII、 ACE及血管緊張素結(jié)合位點均可由神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞等生成 。 ? 因此 ， 已有提出腦內(nèi) AngII作為神經(jīng)調(diào)控劑調(diào)節(jié)饑渴 、 飲食行為 、 抗利尿激素分泌 、 易化促腎上腺皮質(zhì)激素和黃體酮分泌以及調(diào)節(jié)腎上腺素和乙酰膽堿釋放 ， 參與認知 、 記憶功能 。 而且 ，腦內(nèi) AngII水平高于循環(huán)的水平 ， 其功能信號傳遞受到在腦內(nèi)廣泛分布NADPH氧化酶衍生 ROS活動的明顯影響 。 除了AngII， Ang(17)、 AngIII和 AngIV也很重要 。 已證實 ROS在一些細胞類型對 AngII的信號傳遞中起關鍵作用；局部 AngII通過血管細胞以及多種白細胞上 AT1受體激活 NADPH依賴性氧化酶生成 ROS， 并生成趨化因子 、 細胞因子和黏附因子等促炎癥反應 ， 參與多種年齡 相關性疾病如高血壓 、 糖尿病和動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展 。 已研究明確包括大鼠和人類的哺乳動物的黑質(zhì) 紋狀體系統(tǒng)結(jié)構(gòu)內(nèi)有高濃度血管緊張素 （ 原 ） 、 腎素 （ 原 ） 、 ACE、 AT AT2受體等 RAS成分 ， 且在人類更高 ， 主要由包括 DA神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞 （ 星形膠質(zhì)細胞 、 小膠質(zhì)細胞 ） 表達 ， 不僅在相應細胞膜表面表達 ， 而且在核胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水平等細胞內(nèi)也
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