腦內ras在parkinson病發(fā)生發(fā)展中的作用及策略theroleof-文庫吧資料
2024-10-25 11:13本頁面
【正文】 6OHDA紋狀體內注射誘導的多巴胺能變性；雌激素替代治療可顯著降低黑質內 ACE活性和 NADPH復合物活性 、 以及 AT1受體表達下調 、 而 AT2受體表達上調 ， 從而使 DA神經元脫失減輕；但是 ，雌激素替代治療作用在相似人類自然絕經的老齡大鼠則不能實現 ， 而以 AT1拮抗劑坎地沙坦治療對年輕 （ 人工絕經 ） 和老齡 （ 自然絕經 ） 大鼠均可顯著降低RAS活性和 DA神經元脫失 。 ? 許多實驗研究證實雌激素可對多巴胺能細胞變性起保護作用 ， 且流行病學研究也報道在相似年齡中絕經后婦女的 PD發(fā)病率和患病率明顯高于絕經前婦女 。 ? 所以 ， 在老齡大鼠出現的 AT1受體上調可能部分是代償性改變以增加 DA水平 ，由此通過 AT1受體的 RAS活性增加可加劇促炎癥 、 促氧化狀態(tài) ， 這些還會由于老齡鼠缺乏 AT2受體代償性上調而被進一步強化 。 ? LabandeiraGarcia等采用老齡鼠系列試驗發(fā)現 ， 黑質紋狀體系統(tǒng)內 NADPH氧化酶復合物增加和促炎癥細胞因子 IL1β和 TNFα水平增加 ， 即處促氧化 、 促炎癥狀態(tài) ， 這些與 AT受體表達增加和 AT2受體表達降低有關 ， 以 AT1拮抗劑坎地沙坦治療可降低此 。 ? 生理狀態(tài)下如年齡衰老同樣可因致 RAS活性增強參與 DA神經元變性 。 ? 有趣的是 ， 2020年已有報道 AngII與可增加多巴胺能神經元分化 、 成熟的不同營養(yǎng)因子混合給藥可大規(guī)模生成 DA神經元以供臨床移植治療 PD。 ? 在 PD患者中 ， AT 2受體水平在尾狀核降低 ， 而在殼核和 SN保持不變 。 ? 在中腦前體細胞內 ， AngII可通過激活 AT2受體抑制 NADPH氧化酶活化 、 增加前體細胞分化為 DA神經元 。 在具體組織細胞內 ， AT1和 AT2比率不同 ， AngII所產生的作用也會不同 。 但是 ， RAS活性亢進也可加劇 OS和小膠質細胞炎癥反應 ， 導致 DA神經元進一步受損 。 另外 ， RAS的旁路產物 Ang(17)也具有誘導 DA生成釋放作用 。 即： DA↓→ RAS↑； →DA↓ ? 這些研究資料均表明 ， AT 1受體表達與 DA水平有密切關聯 ， 包括直接（ DA與 AT1受體相互作用 ） 和間接 （ 即由于 AII水平變化引起 ） 機制 。 近年在一些 PD動物模型中證實了 RAS與 DA間的相互影響作用： ? 以利血平誘導多巴胺耗竭可引起黑質和紋狀體通路的 AT AT2受體表達和NADPH氧化酶復合物活性明顯增高 ， 此現象會隨多巴胺功能恢復而降低； ? 相似之 ， 6OHDA誘導慢性多巴胺能失神經支配可導致 AT1和 AT2受體表達以及NADPH氧化酶復合物活性顯著增加 ， 予以 Ldopa后則降低 。 所以 ， 在腦內特別是 DA神經元內存在細胞內 /胞分泌性 RAS， 通過與核信號傳遞偶聯 、 調節(jié)轉錄 ， 實現在細胞內 、 細胞外的 RAS與各種體液因子特別是 NADPH復合物的相互調節(jié)作用 。 ? 重要的是這些腦區(qū)細胞同時還有 NADPH復合物 ， 決定此兩系統(tǒng)之間的關聯性 。 即 AngII通過 AT1受體激活導致：導致 OS 促炎癥 2方面作用參與病理過程。 包括 “ 經典 ” 體液 RAS和腦內 RAS生成的 AngII可調節(jié)許多物質如生長因子和細胞因子 ， 這些參與細胞生長 /凋亡和炎癥等過程 。 ? RAS其他成分參與功能機制： ACE2是新近發(fā)現的 ACE類似物 ， 與 ACE有56%一致性 ， 且分布廣泛 ， 參與 RAS旁路代謝； 其產物 Ang(17)似通過新型 G蛋白偶聯受體 Mas起作用 ， 可通過 AngII對抗或下調 AT1的刺激作用 。 另外 ， AT4受體亞型在腦內分布最多 ， 位于新皮層 、海馬 、 杏仁核和 Meynert基底核 ， 這些部位均對認知過程有明顯影響 。 AngII位于基底節(jié) 、 皮層 、 下丘腦 、 丘腦 、 腦干和小腦 ， 血管緊張素受體結合位點位于前腦 、 黑質 、 基底節(jié) 、 小腦 、 皮層 、 丘腦和海馬 。 ? 周圍 RAS的活性成分如 AngII并不能透過 BBB， 只能在缺少 BBB的腦室周圍結構如穹隆下結構和最后區(qū)發(fā)揮其作用 。 ? AT3血管緊張素 結合位點具有明顯的 cGMP刺激 ， 但至今認為此不太可能是其生理功能 。 近期發(fā)現的 AT1B亞型與 AT1A有 9295%的一致性； AT1A亞型似為 RAS經典
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