【正文】 型淋巴細(xì)胞 ， 偶而可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng) 引起病毒性 腦炎。此外，某些先天性免疫缺陷的患兒中可呈現(xiàn)致死性傳染性單核白細(xì)胞增多癥。 人皰疹 6～ 8 型病毒（ HHV6～ HHV8）多見于 HIV感染者和 AIDS 患者。 抗皰疹病毒藥的開發(fā)較早，從 1962 年美國 FDA 首次批準(zhǔn)碘苷治療皰疹性角膜炎，至 2022 年 10月底，世界各國批準(zhǔn)的抗皰疹病毒藥共 22 個(gè)，近 50%藥物全身用藥不良反應(yīng)較大，只能局部治療眼角膜及皮膚皰疹病毒感染 。 1993 年日本上市的抗皰疹病毒藥索利夫定（ Sorivudine）治療帶狀皰疹有很好的療效，但若與 5氟尿嘧啶合用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的肝毒性，導(dǎo)致死亡，上市僅 3 個(gè)月已從市場(chǎng)撤銷。我國批準(zhǔn)生產(chǎn)的有 12 個(gè)品種。療效好，不良反應(yīng)小，在臨床上廣泛應(yīng)用的品種有阿昔洛韋（ Aciclovir、ACV）及其前藥鹽酸伐昔洛韋（ Valciclovir、 VCV）、噴昔洛韋（ Penciclovir、 PCV） 及其前藥泛昔洛韋（ Famciclovir、 FCV）、 更昔洛韋（ Ganciclovir、 GCV）及其前藥纈更昔洛韋（ Valganciclovir、 VGCV）、磷甲酸鈉（ Foscar natrium）、 阿糖腺苷（ Vidarabine）及單磷酸阿糖腺苷（ Vidarabine Monophosphate）。研制其納米載藥、釋藥系統(tǒng)的抗皰疹病毒藥有如下幾個(gè)品種： 阿昔洛韋（ Aciclovir、 ACV） 一般特性 阿昔洛韋是開環(huán)核苷類似物，白色結(jié)晶狀粉末，無臭，無味在水中微溶。 ACV 具有廣譜抗皰疹病毒活性，在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)，對(duì)單純皰疹病毒（ HSVⅠ、 HSVⅡ）、水痘 帶狀皰疹病毒（ VZV）和 EB病毒（ EBV）有很強(qiáng)的抑制作用， 對(duì)巨細(xì)胞病毒（ CMV）感染的敏感性較低。在動(dòng)物及人體內(nèi)的吸收有較大的種屬及個(gè)體差異。小鼠一次灌胃 20～ 30mg/kg，約吸收 50%，大鼠吸收很少，猴幾乎難以吸 21 收，人體胃腸道吸收不完全，生物利用度約 15～ 30%，口服后 小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值。皮膚及粘膜用藥吸收有限。健康受試者每 8 小時(shí)分別靜脈注射 ACV 、 、 10mg 及 15mg/kg，血中穩(wěn)態(tài)濃度 Cmax分別為 、 、 20mg/L 及 ?？诜蜢o脈注射， ACV 可分布至全身所有的組織，腎臟中藥物濃度最高， 為同期血藥濃度的 10 倍，腦脊液、唾液、淚液和陰道分泌物的藥物濃度分別為血藥濃度的 50%、 13%、 18%和 17%，已達(dá)到抑制 HSV 和 VZV 的藥物濃度。 ACV 主要通過腎小球?yàn)V過及腎小管排泄而消除，血漿蛋白結(jié)合率約 9～ 23%。 研究概況 美國 FDA 于 1982 年 3 月首次批準(zhǔn) 5%ACV 眼膏上市，其后相繼批準(zhǔn)鈉鹽凍干粉針注射劑（ 500mg/瓶及 1000mg/瓶），膠囊（ 200mg/粒）和片劑（ 400mg、 800mg）上市。我國于 1985 年研制成功，現(xiàn)已能生產(chǎn)注射液、凍干粉針劑、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、片劑、分散 片、緩釋片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、軟膏、凝膠劑、眼膏和滴眼液等共 14 制劑 24 種規(guī)格。推薦劑量：在一般情況下，靜脈滴注，一次 5mg/kg，一日 3 次，連續(xù)給藥 7 日；皰疹性腦炎及免疫功能受損患者感染帶狀皰疹，一次劑量10mg/kg，治療 10 日。 12 歲以下兒童一次劑量按 250mg/m2給予。腎功能不全患者劑量酌減；口服給藥，一次 ，一日 5 次，療程 5～ 10 日； 2 歲以下兒童，劑量減半；皮膚局部用藥將軟膏凃于患處，一日 5～ 6 次，直至痊愈；眼局部用藥：將眼膏凃于眼結(jié)合膜囊內(nèi)，一日 4～ 6 次 ，直至痊愈；滴眼液滴入眼結(jié)合 膜囊內(nèi)， 1～ 2 小時(shí)滴一次，一次 1～ 2 滴，直至痊愈。 阿昔洛韋納米乳劑 段明華等 [2627]用高速勻乳法制備 ACV 納米乳劑，并研究其在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。按優(yōu)化設(shè)計(jì)篩選出的最佳配比，將 ACV 與大豆油研勻，加入磷脂，混勻后在甘油水溶液介質(zhì)中用高速勻漿機(jī)乳化即得 ACV 納米乳劑，其粒徑為 101000nm。大鼠尾靜脈注射 2ml 乳劑（相當(dāng)于 ），與市售 ACV 注射粉針劑作參比制劑對(duì)照比較，乳劑在體內(nèi)的血藥濃度隨時(shí)間變化，藥動(dòng)學(xué)呈二室模型， t1/2α 為 ， t1/2β 為 ， AUC 為 min,是參比制劑的 倍 。清除率 CL（ s）為 ，是參比制劑的 倍 。分布容積 (Vc)是參比制劑的 倍，提示 ACV 納米乳劑在體內(nèi)有較長的駐留時(shí)間，具有緩釋作用。 聚合物載阿昔洛韋納米粒 張志榮等 [28]用乳化聚合法制備阿昔洛韋聚氰酸丁酯納米粒（ ACVPBCANPs），經(jīng)優(yōu)選最佳條件，獲得的載藥納米粒，呈圓球狀，平均粒徑 177。 ，平均包封率 %，載藥量 %。 Fresta 等 [29]用類似的方 法制備聚氰酸乙酯納米球（ ACVPECANSs），其平均粒徑為 165177。 25 nm, ξ電位為 177。 。加入非離子型表面活性劑的用量和聚合物的相對(duì)分子質(zhì)量，以及用 2羥丙基 β 環(huán)糊精（ HPβ CD）或聚乙二醇（ PEG）修飾，均對(duì)納米球的粒徑和分布、載藥量、ξ電位及體 22 外釋藥速度有較大的影響，表 34 列舉表面活性劑、 PEG 和 HPβ CD 用量對(duì)納米球各種參數(shù)的影響。經(jīng) (PEG) 6000 或（ HPβ CD）修飾的納米球粒徑增大，ξ電位受影響較小。阿昔洛韋聚氰酸乙酯納米球在 pH 7 的磷酸鹽緩沖 溶液中緩慢釋放，對(duì)眼部的粘附力增加，給雄性新西蘭大白兔眼內(nèi)滴入 50μ L 經(jīng) PEG 修飾的納米球膠體混懸液，耐受性良好，眼組織未出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，與 ACV 混懸液比較，兔眼房水的 ACV 藥物濃度增加 25 倍（ p﹤ ）。單次給兔眼滴入載藥納米球緩沖液和 ACV 混懸液藥后，房水藥物濃度曲線如圖 310 所示。 表 34 表面活性劑和修飾劑對(duì)載 ACV 納米球各種參數(shù)的影響 批號(hào) Pluronic F68 PEG6000 HPβ CD 粒徑 （ nm） 多分散 度系數(shù) ξ電位 （ mV） 載藥量 （％ w/w） HS1 － — 220177。 15 177。 177。 HS2 － — 165177。 25 177。 177。 HS3 500mg — 450177。 30 177。 177。 HS4 500mg — 190177。 25 177。 177。 HS5 － 500mg 345177。 20 177。 177。 注：● PEG 修飾的納米球膠體 混懸液▲ ACV 混懸液， 6 批數(shù)據(jù)平均值177。 圖 310 單次給兔眼滴入載藥納米球緩沖液和 ACV 混懸液藥后房水藥物濃度曲線 可降解聚合物載阿昔洛韋納米粒 徐穎等 [30]采用改進(jìn)后的溶劑蒸發(fā)法制備阿昔洛韋 乙交酯 丙交酯共聚物納米粒（ ACVPLGANP），經(jīng)均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化制備條件，所得的納米粒呈小圓球體，粒徑小于 1000nm，包封率 %，載藥量 %，ξ電位為 。 ACVPLGANP 的電鏡掃描照片如圖 311 所示。 23 圖 311 ACVPLGANP 的電鏡掃描圖 Giannavola 等 [31]用溶劑沉淀法制備阿昔洛韋聚乳酸納米微球（ ACVPLANS）乳劑，并研究微球乳劑及用聚乙二醇包裹后的微球乳劑對(duì)兔眼的刺激性和藥代動(dòng)力學(xué)。 PEG 修飾 ACVPLANS 乳劑的制備方法系將 sn1， 2二硬脂?；?3磷脂酰基乙醇胺的甲氧基乙二醇氨基甲酸酯（ DSPEMPEG）嵌入載藥納米微球表面，離心甩濾，水洗，去除未吸附的表面活性劑和未包裹的 ACV。 ACVPLANS的粒徑、包封率和載藥量與非離子型表面活性劑的性質(zhì)、用量及聚乳酸 (PLA)的聚合度有關(guān)，非離子型表面活性劑的性質(zhì)和用量 對(duì)載藥微球的粒徑和ξ電位的影響如圖 312 及圖 313 所示。表面活性劑Pluronic F68 的用量小于 9％，其平均粒經(jīng)小于 200 nm，分布增加，ξ電位下降為 。 PLA 的相對(duì)分子質(zhì)量為 16000,平均球徑 177。 ，多分散性系數(shù)為 ，包封率 ％177。 ％，載藥量 ％177。 ％。 PLA 的相對(duì)分子質(zhì)量為 209000,平均球徑 177。 ，多分散性系數(shù)為 ，包封率 ％177。 ％，載藥量 ％177。 ％，經(jīng)乙二醇修飾的載藥納米球包封率為 ％ 177。 ％，載藥量 ％177。 ％。為評(píng)價(jià)載 ACV 聚乳酸納米微球作為眼用制劑的適用性，對(duì)兔眼進(jìn)行耐受性試驗(yàn)，未觀察到兔眼炎癥反應(yīng)和組織學(xué)改變，無結(jié)膜充血、水腫和分泌物增加，也無虹膜充血和角膜混濁等不良反應(yīng)。經(jīng) PEG 修飾或未經(jīng)修飾的阿昔洛納米球在 pH 7 的磷酸鹽緩沖溶液中可持續(xù)釋放 6 小時(shí)， t1/2約 2 小時(shí)， Tmax為 2 小時(shí)，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng) PEG 修飾的的微球乳劑在兔眼的 AUC0→ 6比未修飾乳劑及 ACV 水溶液分別增加 倍和 倍；預(yù)先用 N乙酰半胱氨酸清除兔眼結(jié)膜和角膜的粘液，再用經(jīng) PEG修飾的和 未修飾的微球乳劑滴眼， AUC0→ 6分別為 424177。 24μg/ml min和 221177。 40μg/ml min，而 PEG 修飾的微球乳劑， AUC0→ 6比 ACV 水溶液增加 倍，進(jìn)一步研究可作為眼用制劑開發(fā)，用于治療病毒性角膜炎。 24 圖 312 表面活性劑對(duì)載 ACV 納米球粒徑的影響 注：數(shù)據(jù)為五批試驗(yàn)平均值177。 , 多分散度系數(shù)＜ 圖 313 表面活性劑對(duì)載 ACV 納米球ξ電位的影響 注：數(shù)據(jù)為五批試驗(yàn)平均值177。 阿昔洛韋納米脂質(zhì)體 Fresta 等 [32] 用反相蒸發(fā)法制備制備阿昔洛韋脂質(zhì)體 ，優(yōu)選卵磷脂，膽固醇和表面活性物質(zhì)二甲基 二十八烷酰基甘油酯溴化物的不同比例，當(dāng)克分子比為 7： 4： 1 時(shí)，所得的脂質(zhì)體為少層囊泡，包封率最高，達(dá) ％； 光子 相關(guān)光 譜 儀測(cè)定囊泡的平均粒徑為 327..2nm，多分散性系數(shù)為 ； ζ電位為 ，用 31PNMR 測(cè)定脂質(zhì)體 囊泡 的厚度，平均為 層。用 3 種配制溶液給新西蘭雄性白兔眼內(nèi)滴入 50μ L 同一濃度的載 ACV 脂質(zhì)體溶液、 ACV 與空白脂質(zhì)體物理混合溶液和 ACV 水溶液，30 分鐘后處死動(dòng)物，收集房水，測(cè)定藥物濃度。載藥脂質(zhì)體給藥組房水 ACV 濃度為 177。 g，分別比物理混合組的 177。 g 及水溶液組的 177。 g 高出 倍和 倍（ P＜ ）， 25 表明載 ACV 脂質(zhì)體作為眼用釋藥系統(tǒng)可提高局部藥的生物利用度。 曲偉等 [33]也采用反相蒸發(fā)法制備阿昔洛韋脂質(zhì)體混懸液，并研究其對(duì)兔眼局部用藥的藥代動(dòng)力學(xué)和治療實(shí)驗(yàn)性感染 HSV 角膜炎的療效。經(jīng)均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選的工藝，在 pH=8 的磷酸緩沖液中，按磷脂與膽固醇的摩爾比為 3： 1投料，獲得的脂質(zhì)體混懸劑最穩(wěn)定，平均包封率為 ％，平均粒徑為 ，多分散性系數(shù) ， ζ電位為 。脂質(zhì)體混懸劑在兔眼滯留時(shí)間比對(duì)照水溶液長， t1/2 分別為 和 。兔眼接種病毒后，第 1 天分別用 ACV 脂質(zhì)體混懸劑、 ACV 水溶液和蒸餾水滴眼。第 2 天起， 2 個(gè)用藥組與空白對(duì)照組比較有顯著性差異（ p＞ ）；脂質(zhì)體與 ACV 水溶液組比較，第 6 天及第 8 天有顯著性差異（ p＞ ）；第 10 天 2 個(gè)用藥組均能有效抑制病毒的復(fù)制，療效組明顯優(yōu)于和空白對(duì)照組 (P).。 ACV 脂質(zhì)體混懸劑 可明顯抑制病情的發(fā)展 ,降低病毒滴度 ,有效率達(dá) 100﹪ 。 局部眼刺激性實(shí)驗(yàn)證明 ,該 混懸 劑無刺激性 。 載阿昔洛韋棕櫚酸酯前藥納米脂質(zhì)體凝膠 劉輝等 [3435]用干膜分散法制備阿昔洛韋棕櫚酸酯前藥納米脂質(zhì)體凝膠劑，并對(duì)離體鼠皮和在體小鼠進(jìn)行局部透皮試驗(yàn)。制備工藝通過均勻設(shè)計(jì)，考察 ACV 棕櫚酸及表面活性劑的用量，選定的最佳條件為 VE與 VC的配比 10mg： 3mg，磷脂與膽固醇的配比為 500mg。200Vmg， ACVC16的用量 190mg，所制備的阿昔洛韋棕櫚酸酯前藥納米脂質(zhì)體凝膠劑為乳白色，平均粒徑為 300nm，包封率為 ％，對(duì)光、濕度穩(wěn)定性良好，受溫度影響較大， 60℃放置 20 天后 ，凝膠變黃，出現(xiàn)沉淀，滲漏率達(dá) ％。對(duì)離體鼠皮局部透皮試驗(yàn)表明，脂質(zhì)體累計(jì)透皮率 ％，皮內(nèi)滯留量 ％。而 ACV 凝膠累計(jì)透皮率 ％，皮內(nèi)滯留量 ％。提示 ACV 前藥脂質(zhì)體凝膠可提高 ACV 在皮膚局部用藥的生物利用度。對(duì)小鼠進(jìn)行局部用藥透皮試驗(yàn) ,比較了 ACV 前藥脂質(zhì)體凝膠、脂質(zhì)體凝膠、凝膠、軟膏和水溶液的透皮作用， 5 種制劑累積透皮率（ Q %）對(duì)時(shí)間（ t）的曲線圖如圖 314 所示。 圖 314 5 種 ACV 制劑累積透皮率（ Q %）對(duì)時(shí)間（ t）的曲線圖 注： ■ 凝膠 ▲ 脂質(zhì)體凝膠 ＊ 前藥脂質(zhì)體凝膠 △ 軟膏 ● 水溶液 26 將 5 種外用制劑的 Q %對(duì) t 回歸，得回歸方程如下： ACV 水溶液：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù) r＝ ACV 凝膠：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù) r＝ ACV 脂質(zhì)體凝膠：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù) r＝ ACV 軟膏：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù) r＝ ACV 前藥脂質(zhì)體凝膠：透皮率 Q %＝ + t 相關(guān)系數(shù) r＝