【正文】 提示 ACV 前藥脂質(zhì)體凝膠可提高 ACV 在皮膚局部用藥的生物利用度。制備工藝通過均勻設計，考察 ACV 棕櫚酸及表面活性劑的用量，選定的最佳條件為 VE與 VC的配比 10mg： 3mg，磷脂與膽固醇的配比為 500mg。第 2 天起， 2 個用藥組與空白對照組比較有顯著性差異（ p＞ ）；脂質(zhì)體與 ACV 水溶液組比較，第 6 天及第 8 天有顯著性差異（ p＞ ）；第 10 天 2 個用藥組均能有效抑制病毒的復制，療效組明顯優(yōu)于和空白對照組 (P).。 曲偉等 [33]也采用反相蒸發(fā)法制備阿昔洛韋脂質(zhì)體混懸液，并研究其對兔眼局部用藥的藥代動力學和治療實驗性感染 HSV 角膜炎的療效。載藥脂質(zhì)體給藥組房水 ACV 濃度為 177。 24 圖 312 表面活性劑對載 ACV 納米球粒徑的影響 注：數(shù)據(jù)為五批試驗平均值177。 24μg/ml ％。 ，多分散性系數(shù)為 ，包封率 ％177。 ，多分散性系數(shù)為 ，包封率 ％177。 PEG 修飾 ACVPLANS 乳劑的制備方法系將 sn1， 2二硬脂?；?3磷脂?；掖及返募籽趸叶及被姿狨ィ?DSPEMPEG）嵌入載藥納米微球表面，離心甩濾，水洗，去除未吸附的表面活性劑和未包裹的 ACV。 注：● PEG 修飾的納米球膠體 混懸液▲ ACV 混懸液， 6 批數(shù)據(jù)平均值177。 177。 30 177。 HS2 － — 165177。單次給兔眼滴入載藥納米球緩沖液和 ACV 混懸液藥后，房水藥物濃度曲線如圖 310 所示。 。 聚合物載阿昔洛韋納米粒 張志榮等 [28]用乳化聚合法制備阿昔洛韋聚氰酸丁酯納米粒（ ACVPBCANPs），經(jīng)優(yōu)選最佳條件，獲得的載藥納米粒，呈圓球狀，平均粒徑 177。大鼠尾靜脈注射 2ml 乳劑（相當于 ），與市售 ACV 注射粉針劑作參比制劑對照比較，乳劑在體內(nèi)的血藥濃度隨時間變化，藥動學呈二室模型， t1/2α 為 ， t1/2β 為 ， AUC 為 12 歲以下兒童一次劑量按 250mg/m2給予。 ACV 主要通過腎小球濾過及腎小管排泄而消除，血漿蛋白結合率約 9～ 23%。小鼠一次灌胃 20～ 30mg/kg，約吸收 50%，大鼠吸收很少，猴幾乎難以吸 21 收，人體胃腸道吸收不完全，生物利用度約 15～ 30%，口服后 小時達到血藥濃度峰值。療效好，不良反應小，在臨床上廣泛應用的品種有阿昔洛韋（ Aciclovir、ACV）及其前藥鹽酸伐昔洛韋（ Valciclovir、 VCV）、噴昔洛韋（ Penciclovir、 PCV） 及其前藥泛昔洛韋（ Famciclovir、 FCV）、 更昔洛韋（ Ganciclovir、 GCV）及其前藥纈更昔洛韋（ Valganciclovir、 VGCV）、磷甲酸鈉（ Foscar natrium）、 阿糖腺苷（ Vidarabine）及單磷酸阿糖腺苷（ Vidarabine Monophosphate）。 人皰疹 6～ 8 型病毒（ HHV6～ HHV8）多見于 HIV感染者和 AIDS 患者。水痘痊愈后，該病毒可長期潛伏在被感染者體內(nèi)的神經(jīng)細胞中，當人體免疫功能低下時，如上呼吸道感染、惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、外傷、接受放射 治療、服免疫抑制劑等，均可激活病毒，誘發(fā)全身帶狀皰疹；巨細胞病毒（ CMV），在人群中的感染率高達 70～ 80%，一般呈隱性感染，一旦人體免疫功能受損時，如感染 HIV，癌癥患者接受放、化療，器官移植或骨髓移植者接受有免疫抑制作用的抗排異藥物治療時，易感染 CMV 或?qū)㈦[性感染激活為活動性感染，此時會引發(fā)急性視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎或腦炎，未經(jīng)治療者致盲率或死亡率均在 70%以上。研制gp120CD4 結合抑制劑和融合抑制劑可阻斷 HIV 在人體內(nèi)的繁殖，使疾病不進一步發(fā)展。美國 FDA于 2022年 6月批準硬膠囊劑 (250mg)和膠囊劑 (250mg)上市，推薦劑量為口服 500mg，加服利托那韋 200mg，一日 2 次。與其它 HIV 蛋白酶抑制劑如利托納韋合用有疊加作用。 (2) 氨普那韋納米粒 納米粒的制備方法類似于硫酸茚地那韋 [25]，在特制的 KDL 型 Dyno 研磨器中，加入 HPCL， 二辛基硫化琥珀酸鈉 （ DOSS）表面活性物質(zhì)和氨普那韋研磨 1 小時，獲得氨普那韋納米粒，其中 169 nm占 50%，其余為 221 nm。高脂食物影響吸收，使 Cmax降低 36%， 19 AUC 下降 21％， t1/2延長 44％。其粒徑為 186 nm。經(jīng)肝 CYP3A4 代謝，至少有 6 種代謝物，均無抗 HIV 活性， 81%的原形藥及代謝物經(jīng)糞便排泄， 19%由尿液清除。 (2) 洛匹那韋自乳化納米制劑 類似于 SQV 和 RTV 制備方法 [24]， LPV 也可制成自乳化的制劑裝入明膠軟膠囊，但 LPV 必需與RTV 組成固定處方（ 4： 1），才有利于提高兩種藥物的血藥濃度，美國 FDA 已批準此復方制劑上市。 LPV與血清蛋白結合率為 ～ ％，當細胞培養(yǎng)液中加入 50％血清，其 ED50增加 7～ 11 倍。 (2) 利托那韋自乳化納米制劑 在 Gursoy 等 [24]的報道中還提到用油酸作為脂質(zhì)， Poxyoxyl 35 castor oil（ 蓖麻油 ）作為表面活性物質(zhì)，加入 RTV 及少量乙醇助溶劑，可制成的透明的納米乳，載藥量為 8％，裝入明膠軟膠囊制成為自乳化的制劑，美國 FDA 已批準上市。 ， t1/2 3～ 5 小時，與血漿蛋白結合率為 98％～ 99％，主要由肝臟 CYP3A 代謝， 86％以原形藥及代謝物從糞便排泄， 11％從尿液清除。美國 FDA已批準此自乳化劑制成的明膠軟膠囊上市。載 SQV 的 PIBCANPs 及 PIHCANPs 的粒徑為 250～ 350nm， SQVPIBCANP 及 SQVPIHCANP 的 δ電位分別為 mV 及 mV，而 SQV環(huán)糊精包合物的 2 種載藥納米粒略帶正電荷，分別為 + 和 +15mV； SQVHPβCDPIBCANP 及SQVHPβCDPIHCANP 的 載藥量分別為 45μg/mg 及 50μg/mg，比直接將 SQV 吸附于 PIBCANPs 及PIHCANPs 的載藥量為 ，增加近 20 倍； SQV 環(huán)糊精包合物的 2 種載藥納米粒中，SQVHPβCDPIHCANP 的 載藥量高于 SQVHPβCDPIBCANP，這是由于載體 PIHCANP 的親水性比 PIBCANP 更強。 n mol/L；而沙喹那韋水溶液 nmol/L 僅有輕度的抑制， IC50為 177。 (2) 沙喹那韋納米粒 Bausch[2122]等用超臨界溶劑法小批量制備 SQV 納米粒子（ 100nm～ 1000nm），在如圖 39 所示的特制的容器中，將 SQV 溶于加壓的二氧化碳和二甲謎溶液中，于 25℃，加入表面修飾劑 聚氧乙烯油醇醚（ Brij 96TM） 或氣溶膠（ Aerosol OT），通過閥門將高壓溶液噴射至另一個高壓容器，利用體積變化引起壓力差變化所產(chǎn)生的膨脹力，使藥物微粉化，其平均粒徑為 100nm～ 900nm。 h，口服后 88％由糞便排出， 1％經(jīng)腎臟排出；推薦劑量為 600mg，一日 3 次。 沙喹那韋（ saquinavir、 SQV） (1) 一般特性與研究概況 沙喹那韋為白色或類白色結晶粉未，在 25℃水中的溶解度為 。對現(xiàn)有的 HIV 蛋白酶抑制劑研究其納米載藥、釋藥系統(tǒng)的品種有：沙喹那韋、利托那韋、洛匹那韋、茚地那韋、氨普那韋和替拉那韋等 6 個品種。 抗 HIV 蛋白酶抑制藥 HIV 蛋白酶是由兩個 99 個氨基酸單體組成的二聚體，屬天冬胺酰蛋白酶類。 ddCPHCANPs 的平均粒徑為 200nm，多分散性系數(shù)為 。 1992 年 8 月在美國 FDA 首次批準與其他抗 HIV 藥聯(lián)用，治療 AIDS 和 HIV 感染者，批準的制劑只有片劑一種劑型。 mL。 ， AUCα為 177。 14 (2) 去羥肌苷前藥藥質(zhì)體 艾萍等 [17]用溶劑注入法制備了去羥肌苷的兩親性膽固醇基琥珀酰基前藥的藥質(zhì)體（ CSddI），并研究其在大鼠體內(nèi)藥動學， CSddI不加表面活性物質(zhì)泊洛沙姆 P188 的平均粒徑為 121177。 1991 年 10 月美國 FDA 批準口服液（ 10mg）、可咀嚼、可分散的片劑（ 25mg、 50mg、 100mg、150mg 和 200mg）上市， 2022 年 10 月又批準緩釋膠囊 （ 125mg、 200mg、 250mg 和 400mg）上市。 去羥肌苷（ Didanosine、 ddI） (1) 一般特性與研究概況 去羥肌苷為白色結晶粉末，在 25℃水中的溶解度為 ；體外抑制 HIV1 及 HIV2 活性相似，在外周淋巴細部培養(yǎng)內(nèi) IC50為 ～ ，在單核 /巨噬細胞培養(yǎng)內(nèi) IC50為 ～ 。 （ 3）司他夫定緩釋微球 阿布拉默維茨 等 [16]用微晶纖維素作成球劑， 硬脂酸鎂 作穩(wěn)定劑，采用擠出 成球技術制備司他夫定緩釋微球，并 包覆 聚甲基丙烯酸甲酯 密封涂層 ，緩釋微球呈乳白色。 ％ SPM（ w/v）與 MMA（ v/v）加入 ％（ w/v）過硫酸氨，以 400rpm 轉(zhuǎn)速， 78℃反應24 小時， MMASPMNPs 的平均粒徑為 ，聚合物多分散性系數(shù)為 01～ 05。我國有 4 家企業(yè)獲準生產(chǎn)原料藥和膠囊、片劑及口服液等 3 種制劑，也批準美國 BMS 公司進口膠囊劑?？?HIV 的作用機制與 AZT 相同，其活性代謝物 d4T 三磷酸能競爭性抑制 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶， ,終止病毒 DNA 鏈的延伸； d4T 也抑制細胞 DNA 聚合酶 β及 γ，并明顯降低線粒體 DNA 的合成。 177。 177。 36:54:10 177。 177。 177。 圖 37AZT aspasomes 納米囊顯微圖（ 1500） 注： ASP： CHOL： DCP （ 45： 45： 10mol％）未經(jīng)超聲乳化 表 33 aspasomes 組分對納米囊的大小、ζ電位和 AZT 的包封率的影響 組成 （ mol％） ASP： CHOL： DCP 粒徑（ nm） (平均值177。加入 不同比例的 ASP、 CHOL 和 DCP ，對納米囊的粒徑、ζ電位和 AZT的包封率的影響如表 33所示， ASP： CHOL： DCP的 克分子 比為 45： 45： 10所得 aspasomes脂質(zhì)體載 AZT 納米囊形態(tài)顯微圖如圖 37 所示。 . 三種制劑的 AZTP 從血液中消除呈二室模型，多數(shù)通過腎臟的排泄，極少量藥物與血請蛋白結合，注射后一小時，對照組有 42％ AZTP 從尿液排出，而 AZTPSLN 及 AZTPSLNPEPEG 腎臟的排泄明顯減緩，但在肝臟的分布高于 AZTP 對照組， AZTPSLNPEPEG 的 AZTP 的濃度最高，比對照組高 6 倍，表明 AZTPSLNPEPEG 增加 了藥物對 PES 的靶向性。 CD1 小鼠外側尾靜脈注射 02 ml AZTP、 AZTPSLN 和AZTPSLNPEPEG， SLN 和 SLNPEPEG 在血液中 AZTP 的放射性強度均大于 AZTP 對照組。 2648nm，但 δ電位有明顯下降，從 22mV，下降至 5mV。 . 由 60mg PL 和 200 mg TL 制成載 AZTP 和不載藥的 SLN 形態(tài)呈乳白色球狀顆粒， TL 核外殼包裹 10 著 34 層雙層 PL，厚度約 25nm，載 AZTP 的 SLN 不改 變物理結構，其凍干切片電鏡掃描如圖 所示。 6 70/30 315177。 4 31177。 32 15177。而齊多夫定在中性或帶電荷固體脂質(zhì)體（ AZTSLN）的包封率不到 ％。將其懸浮于生理鹽水中，按 10mg/kg 劑量灌胃或靜脈注射給藥。 ％由糞便排出，可能體內(nèi)對納米載藥系統(tǒng)中的藥物吸收不完全，或改變排泄途徑。腦中 AZT 攝取量明顯增加，藥物濃度比未修飾的納米粒高出 35％，較對照組高出 45％，有顯著性差異，表明載藥納米?？稍龃?AZT 對血腦屏障的穿透力。 ％ AZT 經(jīng)腎臟排泄，納米粒組 177。大鼠分別灌胃或尾靜脈注射，一次給予 AZT 納米粒溶液或 AZT 對照溶液 ，灌胃給藥組的血藥濃度曲線如圖 32 所示，前 30 分鐘 AZT 對照組 14CAZT 濃度達到最高值，并高于納米粒組，而在 60 分鐘后，納米粒組在血中的 14CAZT 濃度均高于對照組。 Lobenberg 等 [810]用乳化聚合法制備 14C 標記的齊多夫定聚氰基丙烯酸正己酯納米粒(AZTPHCANPs)，平均粒徑 230177。 5mV。成人口服 200mg，一日 3次； 3 個月至 12 歲兒童，按體表面積算，口服 90～ 180mg/m2；孕期 14 周以上的孕婦口服 100mg，一日 5 次， 分娩時改用靜脈滴注 2mg/kg，一小時滴完后劑量減半，直至臍帶結扎；新生兒分 4 次口服糖漿 2mg/kg，至出生后 6 周。在體內(nèi)分布廣泛，穩(wěn)態(tài)分布容積（ Vd）為 ，血漿蛋白結合率為 34％～ 38％，易通過血腦屏障，腦脊液與血清藥濃比值為 ，唾液內(nèi)藥濃為血濃的 67％，乳汁藥濃接近血藥濃度； AZT 吸收迅速，可通過胎盤分布至胎兒組織。目前對現(xiàn)有的 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究其納米載藥、釋藥系統(tǒng)的品種有齊多夫定、司他夫定、