【正文】 關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)、偏差及產(chǎn)品穩(wěn)定情況、管理及變更等情況進(jìn)行階段性的回顧總結(jié) ? 第二百六十六條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。 ? 當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無(wú)菌制劑等。 ? 回顧分析應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。 ? 企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對(duì)下列情形進(jìn)行回顧分析： ? （一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來(lái)自新供應(yīng)商的原輔料； ? （二）關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果； ? （三）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查； ? （四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性； ? （五）生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更； ? （六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊(cè)所有變更； ? （七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)； ? （八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查； ? （九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果； ? （十）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊(cè)要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況； ? （十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)； ? （十二）委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)合同履行情況。 ? 第二百六十七條 應(yīng)當(dāng)對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng) ? 估意見(jiàn)及理由，并及時(shí)、有效地完成整改。 ? 第二百六十八條 藥品委托生產(chǎn)時(shí)，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書(shū)面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的 ? 責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時(shí)進(jìn)行并符合要求。 ? 質(zhì)量趨勢(shì)分析是產(chǎn)品質(zhì)量回顧的主要技術(shù)依據(jù)和手段 ? 產(chǎn)品 (包括主要的中間體 )的質(zhì)量趨勢(shì)分析 ? 是對(duì)產(chǎn)品的工藝的科學(xué)性、穩(wěn)定性和可持續(xù)最有效的評(píng)估 ? 是對(duì)各類變更及廠房、設(shè)備科學(xué)性、合理性和可持續(xù)最有效的評(píng)估 ? 為產(chǎn)品工藝的優(yōu)化提高提供科學(xué)依據(jù) ? 也是生產(chǎn)人員的水平和素質(zhì)的評(píng)估 ? 是對(duì)檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)儀器、檢驗(yàn)環(huán)境的科學(xué)性、合理性和可持續(xù)最有效的評(píng)估 ? 原、敷料的質(zhì)量趨勢(shì)分析 ? 是對(duì)供應(yīng)商最有效的評(píng)估 ? 是對(duì)現(xiàn)有的倉(cāng)儲(chǔ)條件的合理性和可持續(xù)最有效的評(píng)估 ? 是對(duì)其生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量保證的有效措施 如何進(jìn)行正確、合理的質(zhì)量趨勢(shì)分析 第二百二十一條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求： （三）宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）； ? 首先要自該產(chǎn)品正式生產(chǎn)起不間斷確保各個(gè)產(chǎn)品、主要中間體、原、敷料及一切與產(chǎn)品質(zhì)量變化有關(guān)的物料及時(shí)按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)檢驗(yàn) ? 確保檢驗(yàn)結(jié)果的正確性，并按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定將報(bào)告書(shū)中的檢驗(yàn)結(jié)果量化 ? 搜集、匯總各個(gè)產(chǎn)品和物料的監(jiān)測(cè)檢驗(yàn)數(shù)據(jù) ? 除了鑒別項(xiàng)目外，標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目都應(yīng)是趨勢(shì)分析的對(duì)象 ? 根據(jù)搜集、匯總監(jiān)翔測(cè)的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)繪制各個(gè)產(chǎn)品和物料的質(zhì)量趨勢(shì)分析圖譜和表格 ? 質(zhì)量趨勢(shì)分析圖譜和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表格確認(rèn)現(xiàn)行的警戒限和糾偏限的合理性和科學(xué)性 ? 根據(jù)質(zhì)量趨勢(shì)分析圖譜和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表采取的糾偏措施 ? 根據(jù)質(zhì)量趨勢(shì)分析圖譜和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表的定期報(bào)告來(lái)更新各個(gè)管理 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)趨勢(shì)分析及評(píng)估是產(chǎn)品有效期和存儲(chǔ)條件的主要驗(yàn)證手段 ? 產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析圖譜和表格能顯示產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定態(tài) (各質(zhì)量指標(biāo)出現(xiàn)的密集區(qū)）和異常態(tài)（質(zhì)量指稱偏離密集區(qū)的區(qū)城 ) ? 異常態(tài)中有兩種情況 :(1)偏離了歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的均植范圍，但未超出設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn) ? (2)偏離了歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的均植范圍，且超出設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。 ? 警戒限與糾偏限的設(shè)定 :均應(yīng)設(shè)定在法定標(biāo)準(zhǔn)以下。異常態(tài)中 (1)種情況應(yīng)為警戒限設(shè)定的依據(jù)；異常態(tài)中 (2)種情況應(yīng)為糾偏限設(shè)定的依據(jù) ? 實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的質(zhì)量指標(biāo) :產(chǎn)品實(shí)際的質(zhì)量 +實(shí)驗(yàn)室測(cè)定誤差 ? 只有穩(wěn)定的產(chǎn)品實(shí)際質(zhì)量指標(biāo)和穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定誤差才能得到產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定態(tài) ? 只有異常的產(chǎn)品實(shí)際質(zhì)量指標(biāo)和穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定誤差才能得到產(chǎn)品質(zhì)量的異常態(tài) ? 質(zhì)量趨勢(shì)分析的目的 :收集和匯總質(zhì)且趨勢(shì)分析中所有的異常、偏差、不合格品的名稱、批次、規(guī)格用以對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的原敷料、關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)、偏差及產(chǎn)品穩(wěn)定情況、管理及變更等情況進(jìn)行階段性的回顧總結(jié) ? 第二百三十八條 應(yīng)當(dāng)對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查。對(duì)任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié) ? 果或重大不良趨勢(shì)，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施 ? 應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門(mén)。 ? 第二百三十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核 ? 總結(jié)報(bào)告。 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧的主要目的一整改己發(fā)生的偏差預(yù)防將來(lái)偏差發(fā)生，將產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降至最低 ? 偏差 ? 與已經(jīng)批準(zhǔn)的影響產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，他包括藥品生產(chǎn)全過(guò)程和各個(gè)相關(guān)影響因素 ? 偏差管理 ? 對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)過(guò)程出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理過(guò)程 ? 第二百四十七條 各部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差 ? 的產(chǎn)生。 ? 第二百四十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措 ? 施，并有相應(yīng)的記錄。 ? 第二百四十九條 任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛 ? 在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對(duì)重大偏差的評(píng)估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì) ? 產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 ? 第二百五十條 任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立 ? 即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門(mén)，應(yīng)當(dāng)有清楚的說(shuō)明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門(mén)會(huì)同其他部門(mén)進(jìn)行徹底調(diào)查，并有 ? 調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門(mén)的指定人員審核并簽字。 ? 企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。 ? 第二百五十一條 質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。 ? 為了降低產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，質(zhì)量部門(mén)應(yīng)根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析的統(tǒng)計(jì)概率制定出產(chǎn)品質(zhì)量的超標(biāo)限、警戒限和偏差限 ? 產(chǎn)品質(zhì)量的偏差 ? 偏差的處理原則 :任何人員必須按照已經(jīng)批準(zhǔn)的文件進(jìn)行管理和操作 。出現(xiàn)偏差必須立即報(bào)告并按偏差處理的程序進(jìn)行 。嚴(yán)禁隱瞞不報(bào)偏差及產(chǎn)生原應(yīng)或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理的情況 ? 偏差分類 ? 實(shí)驗(yàn)室和非實(shí)驗(yàn)室偏差 ? 實(shí)驗(yàn)室偏差 任何與檢驗(yàn)過(guò)程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差，包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗(yàn)儀器、檢驗(yàn)人員、檢 驗(yàn)中使用的一切物料、標(biāo)準(zhǔn)、 SOP計(jì)算過(guò)程等問(wèn)題引起的偏差 ? 實(shí)驗(yàn)室測(cè)定偏差的來(lái)源 : ? 實(shí)驗(yàn)人員更換后未進(jìn)行相應(yīng)的業(yè)務(wù)培訓(xùn) ? 樣品的放置容器和樣品的存儲(chǔ)條件的不符合性 ? 實(shí)驗(yàn)人員未嚴(yán)格按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和 SOP操作 (樣品的處理步驟、對(duì) 照 品的處理步 驟 、實(shí)驗(yàn)的環(huán)境條件、儀器的技術(shù)參數(shù)、 測(cè) 定的操 作、計(jì)算公式 ) ? 實(shí)驗(yàn)使用的儀器設(shè)備校驗(yàn)期已過(guò)或儀器設(shè)備校驗(yàn)不合格以及帶故障操作 ? 采用其他型號(hào)、技術(shù)指標(biāo)不合適的儀器 ? 試劑、試藥、培養(yǎng)基等各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)液的等級(jí)和配置偏離標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 ? 用一般的原料藥 (包括企業(yè)未按有關(guān)要求自行標(biāo)化的工作對(duì)照品 )代替標(biāo)準(zhǔn)品 ? 標(biāo)準(zhǔn)及 SOP未及時(shí)更新 ? 質(zhì)量管理部門(mén)首先要證實(shí)偏產(chǎn)生的來(lái)源和分類及范圍 ? 發(fā)生影響檢測(cè)結(jié)果的偏差必須填寫(xiě)偏差報(bào)告 ? 偏差報(bào)告的信息應(yīng)有 :產(chǎn)品物料和產(chǎn)品名稱 。批號(hào)；偏差發(fā)現(xiàn)者；發(fā)現(xiàn)了什么偏差；偏差發(fā)現(xiàn)的時(shí)間和日期；向主管報(bào)告偏差的時(shí)間和日期；偏差的詳細(xì)描述；發(fā)生偏差的可能原因或解釋；偏差在藥物風(fēng)險(xiǎn)中的分類；稱述是否影響其他批次或產(chǎn)品；質(zhì)量主管通知的人員；通知的時(shí)間和日期；有偏差的實(shí)驗(yàn)是否停止；最初采取的措施 ? 質(zhì)量部門(mén)經(jīng)理必須給出一個(gè)綜述 :偏差是否影響檢測(cè)結(jié)果 :本批產(chǎn)品是否放行；對(duì)本批產(chǎn)品需要采取的追加措施；防止這類偏差今后再次發(fā)生的措施； ? 偏差管理中常見(jiàn)的問(wèn)題 :偏差未 (及時(shí) )報(bào)告和記錄；沒(méi)有或者錯(cuò)誤的確定了根本原因，以前的偏差重復(fù)發(fā)生；支持判斷及結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理；未能有效記錄調(diào)查過(guò)程；偏差調(diào)查時(shí)不適當(dāng)?shù)囊胄碌膯?wèn)題或其他潛在的偏差；整改及預(yù)防措施針對(duì)性、有效性不強(qiáng)；偏差報(bào)告批準(zhǔn)的日期在涉及產(chǎn)品批次放行日期之后 檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo) (OOS)的調(diào)查 ? 第二百二十四條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。 ? OOS:不符合標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果 ? 檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo) (OOS)的調(diào)查的目的 :確認(rèn)發(fā)生的原因 檢驗(yàn)？ 生產(chǎn)？糾正與改進(jìn) CAPA 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室首先應(yīng)確定是否由檢驗(yàn)的偏差造成 OOS 從以下幾方面排除實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生 OOS的原因能 :1，樣品的狀態(tài)和取樣的過(guò)程回顧 2，查看檢驗(yàn)原始記錄，實(shí)驗(yàn)環(huán)境、操作步驟是否正確、各個(gè)儀器的性能和技術(shù)參數(shù)是否正確、各個(gè)試劑試藥標(biāo)準(zhǔn)溶液、對(duì)照品 3，人員的復(fù)核（更換人員進(jìn)行人員間比對(duì) )4,儀器的復(fù)核 (儀器進(jìn)行校驗(yàn)檢查，如有兩儀器，進(jìn)行儀器間比對(duì) ) 5，對(duì)使用的各個(gè)試劑試藥標(biāo)準(zhǔn)溶液重新確認(rèn) 6，對(duì)照品的復(fù)核，應(yīng)使用法定的對(duì)照品進(jìn)行復(fù)核 7，樣品送到經(jīng)計(jì)量認(rèn)證和實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可的第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)比對(duì) 為什么最后才樣品送到經(jīng)計(jì)量認(rèn)證和實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可的第三方檢到機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)比對(duì)？為了查明本實(shí)驗(yàn)室的偏差來(lái)源 樣品送到經(jīng)計(jì)量認(rèn)證和實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可的第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)比對(duì)可最終判斷 OOS的來(lái)源 ? 當(dāng)確認(rèn)是實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)失誤造成 OOS后，應(yīng)立即報(bào)告并填寫(xiě)調(diào)查報(bào)告和立即啟動(dòng) CAPA程序，重新出具正確的檢驗(yàn)報(bào)告 ? 當(dāng)確認(rèn)不是實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)失誤造成 OOS ，確實(shí)是產(chǎn)品的質(zhì)量 OOS后，應(yīng)立即報(bào)告上級(jí)將 OOS的調(diào)查階段移交給生產(chǎn)部門(mén)并全面的詳細(xì)的填寫(xiě)調(diào)查報(bào)告，關(guān)注檢驗(yàn)中的異?，F(xiàn)象和數(shù)據(jù)，積極的為其他部門(mén)的調(diào)查提供依據(jù)和線索，協(xié)助生產(chǎn)部門(mén)的深入調(diào)查，查明產(chǎn)生 OOS的真實(shí)原因 ? 將原本由實(shí)驗(yàn)室的 OOS(即產(chǎn)品本身質(zhì)量無(wú)問(wèn)題，是由于檢驗(yàn)失誤而誤判為 OOS)，誤判為是生產(chǎn)環(huán)節(jié)造成的產(chǎn)品 OOS，將會(huì)給 企業(yè)帶來(lái)較大的損失 ? 實(shí)驗(yàn)室如何確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性 ? 除了上述有關(guān)人、機(jī)、料、環(huán)、法的有效控制外，建議企業(yè)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)常進(jìn)行一系列的能力比對(duì)活動(dòng)以驗(yàn)證和確認(rèn)自己能力，以利于今后有的放矢的整改、提高。 ? 樣品之間 ? 人員之間 ? 儀器之間 ? 實(shí)驗(yàn)室之伺 ? 與一些等級(jí)較高的具有向社會(huì)出具具有法定效律報(bào)告的實(shí)驗(yàn)室之間 謝謝