【正文】 保使用點(diǎn)的水質(zhì)。 刪除 （用作溶劑、稀釋劑或精洗用水，一般應(yīng)臨用前制備） 防止 細(xì)菌 內(nèi)毒素產(chǎn)生 … ；可作為配制注射劑 、滴眼劑等的 … ； ? 為保證注射用水的質(zhì)量， 應(yīng)減少原水中的細(xì)菌內(nèi)毒素， （必須隨時(shí)）監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)， 并防止微生物的污染。應(yīng)定期清洗與消毒注射用水 （制造與輸送設(shè)備，嚴(yán)防內(nèi)毒素產(chǎn)生） 系統(tǒng) 。 注射用水的儲(chǔ)存方式和靜態(tài)儲(chǔ)存期限應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確保水質(zhì)符合質(zhì)量要求，例如可以在 （一般應(yīng)在） 80℃ 以上保溫 或 （ 65） 70℃ 以上 保溫循環(huán)或 4℃ 以下的 （無(wú)菌） 狀態(tài)下存放 （并在制備 12小時(shí)內(nèi)使用） 。 8. 滅菌注射用水 … 不含任何添加劑 。 9. 藥材 → 飲片 ； 刪除 “ 二部 ” 對(duì) “ 純化水、注射用水、滅菌注射用水 ”修飾 Page 44 2022/2/1 生物利用度和等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則增修訂概況與解讀 是指 (劑型 )制劑 中的藥物被吸收進(jìn)入血液的速率和程度。 對(duì)于 LC/MS和 LC/MS/MS方法，應(yīng)著重考察基質(zhì)效應(yīng)。 生物樣品每個(gè)分析批測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低 3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，每個(gè)濃度多重樣本。每個(gè)分析批質(zhì)控樣品數(shù)不得少于未知樣品數(shù)的 5%，且不得少于 6個(gè) (生物樣品每天測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低 3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，每個(gè)濃度雙樣本 )。 質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于 15%，低濃度點(diǎn)偏差一般應(yīng)小于 20%。最多允許 33%的質(zhì)控樣品結(jié)果超限，且不得均在同一濃度。 (最多允許兩個(gè)不在同一濃度的質(zhì)控樣品結(jié)果超限。 ) 如不合格，則該 分析批 (天 )樣品測(cè)試結(jié)果作廢。 Page 45 2022/2/1 生物利用度和等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則增修訂概況與解讀 血象 → 血常規(guī) 1） 應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大試驗(yàn)產(chǎn)品， 應(yīng)提供受試制劑和參比制劑的體外溶出度比較（ n ? 12）數(shù)據(jù)，以及 （提供體外溶出度、）穩(wěn)定性、含量或效價(jià)等數(shù)據(jù)。個(gè)別藥物尚需提供多晶型及光學(xué)異構(gòu)體資料。 2） 受試和參比制劑實(shí)測(cè)含量差異應(yīng)在 5%之內(nèi)。 要求 ? 刪除： 一般在血藥濃度－時(shí)間曲線峰前部至少取 4個(gè)點(diǎn)，峰后部取 6個(gè)或 6個(gè)以上的點(diǎn)，峰時(shí)間附近應(yīng)有足夠的取樣點(diǎn) （實(shí)驗(yàn)中不易實(shí)現(xiàn)） Page 46 2022/2/1 生物利用度和等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則增修訂概況與解讀 7. 研究過程條件 ? 生物等效性首選在禁食狀態(tài)下進(jìn)行，但對(duì)于空腹給藥生物利用度非常低或者易出現(xiàn)胃腸道功能紊亂等強(qiáng)烈副作用的藥物，可改為餐后給藥進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。 （保護(hù)受試者！） ? 若受試制劑和參比制劑 AUC幾何均值比的 90%置信區(qū)間在 80%～ 125%范圍內(nèi)，且 Cmax幾何均值比的 90%置信區(qū)間在 75%～ 133%范圍內(nèi)，則判定受試制劑與參比制劑生物等效。 （若受試制劑參數(shù) AUC的 90%可信限落在參比制劑 80%～ 125%范圍內(nèi)， Cmax的 90%可信限落在參比制劑 70%～ 143%范圍內(nèi)，則認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。） 、控釋制劑 ? 進(jìn)行該類制劑生物等效性試驗(yàn)的前提是應(yīng)進(jìn)行至少 3種溶出介質(zhì)的兩者體外溶出行為同等性研究。 Page 47 2022/2/1 生物利用度和等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則增修訂概況與解讀 對(duì)于 LC/MS和 LC/MS/MS方法，應(yīng)著重考察基質(zhì)效應(yīng)。 生物樣品 每個(gè)分析批 測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低 3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，每個(gè)濃度 多重樣本 。每個(gè)分析批質(zhì)控樣品數(shù) 不得少于未知樣品數(shù)的 5%，且不得少于 6個(gè) （ 05版：生物樣品每天測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低 3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，每個(gè)濃度雙樣本） …… 最多允許33%的質(zhì)控樣品結(jié)果超限，且不得均在同一濃度。 受試制劑應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大試驗(yàn)產(chǎn)品， 應(yīng)提供受試制劑和參比制劑的體外溶出度比較（ n?12）數(shù)據(jù)，以及 穩(wěn)定性、含量或效價(jià)等數(shù)據(jù) 受試和參比制劑實(shí)測(cè)含量差異應(yīng)在 5%之內(nèi) 生物等效性首選在禁食狀態(tài)下進(jìn)行，但對(duì)于空腹給藥生物利用度非常低或者易出現(xiàn)胃腸道功能紊亂等強(qiáng)烈副作用的藥物，可 改為餐后給藥 進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。 若受試制劑和參比制劑 AUC幾何均值比 （原可信限） 的 90%置信區(qū)間在 80%～125%范圍內(nèi)，且 Cmax幾何均值比 的 90%置信區(qū)間在 75%～ 133%（原 70%～ 143%）范圍內(nèi)，則判定受試制劑與參比制劑生物等效。 緩控釋制劑生物等效性試驗(yàn)的前提是應(yīng)進(jìn)行 至少 3種溶出介質(zhì) 的兩者體外溶出行為同等性研究。 Page 48 2022/2/1 緩控釋制劑指導(dǎo)原則增修訂概況與解讀 ? 緩釋制劑 系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的 （順應(yīng)性） 依從性 的 制劑。 ? ? 控釋制劑 系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速 （或接近恒速） 釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的 （順應(yīng)性） 依從性 的制劑。 ? 其他內(nèi)容無(wú)修訂 Page 49 2022/2/1 穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則增修訂概況與解讀 ? 影響因素試驗(yàn)修訂： 用一批原料藥 或一批制劑 進(jìn)行 ? 長(zhǎng)期試驗(yàn)修訂： 或在溫度 30℃ 177。 2℃ 、相對(duì)濕度 65%177。 5%的條件下放置 12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定 （原料與制劑增加內(nèi)容一致） ? 藥物制劑穩(wěn)定性 … 進(jìn)行 （必要的穩(wěn)定性） 影響因素試驗(yàn) 、 加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn) 。 （同時(shí)考察包裝條件，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn)） 50 使用時(shí)，直接刪除本頁(yè)！ 精品課件，你值得擁有 ！ 精品課件，你值得擁有 ！ 51 使用時(shí)，直接刪除本頁(yè)！ 精品課件，你值得擁有 ！ 精品課件，你值得擁有 ！ Page 52 2022/2/1 穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則增修訂概況與解讀 ? 加速試驗(yàn)修訂： 對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑， 例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等 ， 則應(yīng)在溫度 40℃ 177。 2℃ 、相對(duì)濕度 25%177。 5%（ 05版為 20%177。 2%） 的條件（可用CH3COOK）進(jìn)行試驗(yàn)。 ? 影響因素試驗(yàn) 藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用一批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，置適宜的開口容器中，進(jìn)行高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項(xiàng)目見附表。