【正文】 Nitroprusside) F eC NC NC NN CO NC N2 N a 2 2 + . H 2 O三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Ⅱ Receotor Antagonists) 1．腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) 腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)的兩個(gè)主要部分是腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素 Ⅰ ，血管緊張素 Ⅰ 在血管緊張素 Ⅰ 轉(zhuǎn)化酶 (Angiotensin Converting Enzyme， ACE)的作用下生成血管緊張素 Ⅱ ，最后轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素 Ⅲ 并滅活。血管緊張素 Ⅱ 是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過激活原癌基因 cjun,cfos,cmyc,egr1等表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌生長(zhǎng)和心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用 。 血管緊張素原是一種 α2 球蛋白，分子量為 58,000至 61,000。血管緊張素原包含了 452個(gè)氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素 Ⅱ 在內(nèi)的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是 N端，特別是 Lew10Val11肽鍵，腎素可以催化將這個(gè)鍵斷開，生成十肽的血管緊張素 I(一種非活性十肽 )，然后， ACE催化血管緊張素 I的 Phe8His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素 Ⅱ (一種活性八肽 )，氨肽酶能夠通過去掉 N端的精氨酸殘基，進(jìn)一步使血管緊張素 Ⅱ 轉(zhuǎn)化成七肽的血管緊張素 Ⅲ ，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的進(jìn)一步作用，導(dǎo)致非活性肽片段的生成 。 A s p A r g V a l T y r l l e H i s P r o P h e H i s L e u V a l l l e R血 管 緊 張 素 原腎 素A s p A r g V a l T y r l l e H i s P r o P h e H i s L e u血 管 緊 張 素 Ⅰ血 管 緊 張 素 Ⅰ 轉(zhuǎn) 化 酶A s p A r g V a l T y r l l e H i s P r o P h e血 管 緊 張 素 Ⅱ氨 肽 酶A r g V a l T y r l l e H i s P r o P h e血 管 緊 張 素 ⅢE n d o a n d E x o p e p t i d a s eI n a c t i v e P e p t i d e sA s p A r g V a l T y r l l e H i s P r o血 管 緊 張 素 1 7腎素對(duì)血管緊張素 Ⅱ 的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的 Lew10Val11肽鍵 , 腎素的刺激作用能夠被血液動(dòng)力信號(hào)、神經(jīng)元信號(hào)以及體液信號(hào)精確地控制。 血 液 動(dòng) 力 學(xué) 信 號(hào) 神 經(jīng) 信 號(hào)體 液 信 號(hào)腎 素 釋 放血 管 緊 張 素 Ⅱ 形 成增 加 外周 阻 力調(diào) 節(jié) 腎素 功 能 血 管 平 滑 肌 和心 肌 細(xì) 胞 的 改 變加 速 收 縮 血 管 因 子 的 反 應(yīng)減 緩 對(duì) 收 縮 血管 因 子 的 反 應(yīng)血 管 緊 張 素 原血 管 緊 張 素 Ⅰ血 管 緊 張 素 Ⅱ激 肽 原胰 激 肽失 去 活 性 的 激 肽血 管 擴(kuò) 張?zhí)?痛前 列 腺 素 合 成增 加 血 管 通 透 性+ + ++++A C E緩 激 肽 ,ACE是一種鋅蛋白酶，在血管緊張素 Ⅱ 生成過程中， ACE的酶催化作用并不是一個(gè)速率限制步驟， ACE是一種相對(duì)非特異性的二肽羧肽酶，它對(duì)底物要求僅是一個(gè)三肽，這個(gè)三肽的唯一結(jié)構(gòu)特征是在肽序列中倒數(shù)的第二個(gè)氨基酸不能為脯氨酸，而血管緊張素 Ⅱ 肽序列中倒數(shù)第二位含有一個(gè)脯氨酸，因此，血管緊張素 Ⅱ 不能被 ACE進(jìn)一步催化。 ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在 ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此 ACE也稱為激肽酶 Ⅱ ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質(zhì)失活。 2. ACE抑制劑 此類藥物有三類： 含硫基的 ACE抑制劑 卡托普利 (Captopril) 含二羧基的 ACE抑制劑 依那普利馬來酸鹽 Enalapril Maleate 含磷?；?ACE抑制劑 福辛普利 (Fosinpril) 一、含硫基的 ACE抑制劑 卡托普利 (Captopril) HNNNHOOOHNNOONHHNOONONOO HON HNH N H2N HN H 2OC H 3C H 3替普羅肽 (Teprotide ,SQ 20881,壬肽抗壓素 ) P r o t e i nHNNHOOR 1 OZ n2 +N HH NN H 2A g 1 4 5疏 水 性 口 袋易 變 化 的 肽 鍵羧肽酶 A與底物的鍵合模型 P r o t e i nHNNHHNOR 3 OZ n2 +H 2 NA C E易 變 化 的 肽 鍵R 2OR 1OHX A C E氫 鍵 結(jié) 合 位 點(diǎn)與 側(cè) 鏈 附 加 的 鍵 合 部 位ACE與底物的鍵合模型 通過對(duì)替普羅肽和其它肽的類似物研究，提高對(duì) ACE性質(zhì)的認(rèn)識(shí)，根據(jù)對(duì)底物特異性和對(duì) ACE具有類似的性質(zhì)的腺羧肽酶認(rèn)識(shí)，提出此酶活性位點(diǎn)的假想模型。羧肽酶 A與 ACE相同是一種含鋅的外肽酶，底物與羧肽酶 A的結(jié)合包括三種主要的相互作用；首先，帶負(fù)電荷的氨基酸底物的羧基連接到酶上帶正電荷的 Arg145氨基上。其次，酶的疏水 “ 口袋 ” 提供與 C端芳香或非極性殘基特異性的結(jié)合；最后，鋅離子位于不穩(wěn)定的肽鍵附近，其作用是當(dāng)一個(gè)水分子進(jìn)攻倒數(shù)第二個(gè)氨基酸殘基與 C端之間含羧基的鍵時(shí)，它能夠使帶負(fù)電荷的四面體中間體保持穩(wěn)定。同樣，底物與 ACE的結(jié)合也被認(rèn)為有三種或四種相互作用。首先，假定血管緊張素 Ⅰ 帶負(fù)電荷羧基與 ACE帶正電荷的氨基以離子鍵形式結(jié)合。第二，與羧肽酶的鋅離子類似，它們?cè)?ACE水解中扮演相同的角色，由于 ACE切斷的是二肽而不是單獨(dú)的氨基酸，因此，鋅離子被假定定位于遠(yuǎn)離正離子中心的兩個(gè)氨基酸之間，以便靠近不穩(wěn)定的肽鍵。第三，側(cè)鏈 R1和 R2能夠有助于總體結(jié)合親和力。然而，與羧肽酶 A不同是， ACE沒有與 C端疏水氨基酸結(jié)合的特異性位點(diǎn)和疏水 “ 口袋 ” ，最后，其終端肽鍵是穩(wěn)定的，這被假定作為氫鍵與底物結(jié)合 。 H O NOOC O O H琥珀酸 L脯氨酸 替普羅肽的 1／ 500 H O NOOC O O HC H 3 D2甲基琥珀酰 L脯氨酸 替普羅肽的 1／ 300 H S NOC O O HH S NOC O O HC H 33巰基丙酰基 L脯氨酸 卡托普利 抑制血管緊張素 Ⅱ 引起的血管收縮和血 管加壓的效應(yīng)是替普羅肽的 10到 20倍 卡托普利 Captopril NC O O HOH SC H 3H化學(xué)名為 1(3巰基 2D甲基 1氧丙基 )L脯氨酸 (1(3Mercapto2Dmethyl1 oxopropyl)Lproline)。 又名開博通、巰甲丙脯酸。 卡托普利的理化性質(zhì)： 兩種晶形，一種為不穩(wěn)定的，熔點(diǎn)較低， ~88℃ ， 另一種為穩(wěn)定型，熔點(diǎn)較高， ~℃ 。 兩個(gè)手性中心為 S， S構(gòu)型，用無水乙醇溶解后，測(cè)得其比旋度為 [?]176。 。在生產(chǎn)過程中可出現(xiàn) R， S的異構(gòu)體，其比旋度大約為 +50176。 ，卡托普利具有 酸性，其羧酸的 ，其巰基也顯示一定弱酸性， 。本品在 25℃ 下 可溶于水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶 卡托普利的體內(nèi)代謝 NH SOC H 3C O O HNSOC H 3C O O HN SOC H 3H O O CNSOC H 3C O O HSN H 2H OOOOC y sC a p t o p r i lD i s u l f i d e d i m e rC a p t o p r i l C y s t e i n e d i s u l f i d e卡托普利的作用特點(diǎn)： 具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收， 降低血容量的作用。使用后無反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無中樞副作用，無耐受性，停藥后也無反跳現(xiàn)象。 卡托普利的合成 H 3 C S H H 3 CO HOC H 2O H3 C S O HOC H 3OH 3 C S C lOC H 3OHNO HON a O HS O C l 2H 3 C SOC H 3ONO HOH 3 C SOC H 3ONO HONC O O HOH SC H 3HH C H 3 O HN H 3R , S 體 S , S 體HN