【正文】 動過速、心房顫動和早搏的藥物 NHH OHH 3 C ON化學(xué)名為 (9S)6’甲氧基辛可寧 9醇(9S)6’Methoxycinchonan9ol)。 ②減少后除極與觸發(fā)活動早后除極的發(fā)生與 Ca2＋內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物對之有效。 ① 降低自律性 藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞 4相 Na+內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞 4相 Ca2+內(nèi)流就能降低自律性。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應(yīng)期 (effective refractory period,ERP)，它反映快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時間，其時間長短一般與 AOD的長短變化相應(yīng)，但程度可有所不同。 4相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息 水平，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特 殊 Na+內(nèi)流 所至，其通道在 50mV開始開放，它除極達(dá)到閾電位就重新激發(fā)動作電位。 3相為快速復(fù)極末期，由 K+外流所致。 1相為快速復(fù)極初期，由 K+短暫外流所致。心肌細(xì)胞興奮是哦，發(fā)生除極 和復(fù)極，形成動作電位。心律失常可由沖動形成障礙和沖動傳導(dǎo)障礙或 二者兼有所引起。起搏細(xì) 胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導(dǎo)阻滯都可以引起心律失常。限制其臨床應(yīng)用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴(yán)重低血壓等 抗心律失常藥物 (Antiarrhythmic Drugs) 心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房心室正常激活和運(yùn)動順序發(fā)生障礙。 H NNOH 2 NH NNON CC H 3氨力農(nóng) (Amirinone) 米力農(nóng) (Milrinone) H N N HC H 3OOSH 3 C N H NN HC H 2 C H 3OOH NN HC H 3OOSH 3 C N H N N HC H 2 C H 3OO依洛昔酮 (Enoximone) 匹羅昔酮 (Piroximone) 對心臟有正性肌力作用，對血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負(fù)荷，緩解 CHF癥狀。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價值 。若以氫置換 19 甲基，活性也顯著降低若將強(qiáng)心苷水解成苷元后，水溶 性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進(jìn) 入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，因此苷元 不能作為治療藥物。但靜脈注射的強(qiáng)心作用較 游離的羥基化合物弱。 在甾核上的其他位置引入羥基，如在 C1， C5， C11，12 和 C16等位置可以增加強(qiáng)心苷的極性，口服時其吸收率 降低，因此強(qiáng)心作用持續(xù)較短。 強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究 1. 17位的 α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對于的酶抑制是非常重要的飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低 ，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高 。 強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) C H 3H 3 CHH OHO HHABCDOOC H 3H 3 CHH OHO HHABCDOO卡烯內(nèi)酯 (Cardenolide) 蟾二烯羥酸內(nèi)酯 (Bufadienolide) 由苷元和糖兩部分組成 環(huán) AB和 CD之間為順式稠合 BC為反式稠合 分子的形狀是以 U型為特征分子中 位于 C10和 C13的兩個甲基與 3位 羥基均為 β構(gòu)型 3位羥基通常與糖相連接 強(qiáng)心苷的糖 OH OO HH 3 CO HOH OH OO HOH OO C H 3H 3 CO HOH OH 3 CH O O HO HH OH Oβ D葡萄糖 β D洋地黃毒糖 β L鼠李糖 βD加拿大麻糖 糖基的作用 具有強(qiáng)心作用，但它卻可以改變配糖基的作用， 3位羥基上的糖越少其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。 Na+K+ATP酶受到抑制時，細(xì)胞內(nèi) Ca2+游離濃度升高， Na+/Ca2+交換加強(qiáng)，從而使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的 Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)游離 Ca2+的小量增多可觸發(fā) Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。 ? 強(qiáng)心苷能升高胞漿內(nèi) Ca2+游離，其時相和動作電位改變與收縮張力提高平行。 心血管系統(tǒng)藥物 1 強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物 2 抗高血壓藥物 3. 抗高脂蛋白血藥物和膽固醇生合成抑制藥 第一節(jié) 強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物 Cardiac Glycosides, Antianginal, and Antiarrhythmic Drugs 1 強(qiáng)心藥物 (Cardiac agents) 2 抗心律失常藥物 (Antiarrhythmic Drugs) 3 抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs) 強(qiáng)心藥物 (Cardiac agents) 強(qiáng)心藥（正性肌力藥 , 按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑 ) ① 抑制膜結(jié)合的 Na＋、 K＋ ATP酶的活性的強(qiáng)心苷類； ② β受體激動作用的 β受體激動劑類； ③ 激活腺苷環(huán)化酶，使 cAMP的水平增高，從而促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜， 增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑； ④ 加強(qiáng)肌纖維絲對 Ca＋的敏感性的鈣敏化藥 。 強(qiáng)心苷類 紫花洋地黃強(qiáng)心苷類 毛花洋地黃強(qiáng)心苷類 毒毛旋花子強(qiáng)心苷類 羊角拗強(qiáng)心苷類 夾竹桃強(qiáng)心苷類 鈴蘭強(qiáng)心苷類 洋地黃毒苷 (Digitoxin)、地高辛 (Digoxin)、毛花苷C(Lanatoside C)、毒毛花苷 K(βStrophanthinK)、鈴蘭毒苷 (Convallatoxin) 洋地黃毒苷 (Digitoxin) C H 3H 3 CHOHO HHOOOOOH 3 CH OOH 3 CO HOC H 3H OH OC H 3H 3 CHOHO HHOOOOH 3 CH OOH 3 CO HOC H 3OA c OO HH OH OH OH OO毛花苷 C(Lanatoside C) C H 3H O CHOHO HHOOOH 3 CH 3 C OOO HH OH OO HOC H 3H O CHOHO HHOOOH 3 CH 3 C OOO HH OH OO HO毒毛花苷 K(βStrophanthinK) C H 3H O CHOHO HHOOH 3 CH OH OOO H鈴蘭毒苷 (Convallatoxin) 強(qiáng)心苷的作用機(jī)理 ： 心肌細(xì)胞漿內(nèi) Ca2+是觸發(fā)心肌興奮 收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)游離 Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白 (tropomysin)對肌動蛋白 (actin)和肌球蛋白 (myosin)相互作用的抑制，從而肌動蛋白在橫橋間滑動，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。這種作用被認(rèn)為與強(qiáng)心苷抑制細(xì)胞膜 Na+K+ATP酶有關(guān)，Na+K+ATP酶又稱為鈉泵，對于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使 3 Na+個逆濃度梯度主動轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外， 2個 K+主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。所以強(qiáng)心苷藥物對 Na+K+ATP酶都有選擇性抑制作用。 糖苷基與配糖基相連的鍵為 α體或 β體對活性無影響 。 2. 強(qiáng)心苷分子的甾環(huán)部分對于其活性的貢獻(xiàn)也是必不可少的，單獨(dú) α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)是無強(qiáng)心作用的，特別甾核的四個環(huán)的結(jié)合方式，尤其是 CD環(huán)的順式是至關(guān)重要的。若當(dāng)羥基酯化后，口服 生效速度較快，蓄積時間長。 4. C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時則增強(qiáng)活性，若再 進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。 地高辛 Digoxin C H 3H 3 CHOHO HHOOOOOH 3 CH OOH 3 CO HOC H 3H OH OO H 化學(xué)名： (3β,5β,12β)3β[(O2,6脫氧 βD核 己吡喃糖基 (1→4) –O2,6二脫氧 βD核 己吡喃糖基 (1→4) 2,6二脫氧 βD核 己吡喃糖基 )氧代 12,14二羥基卡 20(22)烯內(nèi)酯 (3β,5β,12β)3[(O2,6DideoxyβDribohexopyranosyl(1→4) O2,6dideo xyβDribohexopyranosyl(1→4) 2,6dideoxyβDribohexopyranosyl)oxy]12,14dihydroxycard20(22)enolide 治療血藥濃度為 ~，而中毒血藥濃度為 2ng/ml 臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對心房顫動及室上性心動過速 β受體激動劑類 作用機(jī)理： 心肌上的腎上腺素受體多為 β1受體，當(dāng)興奮 β1受體時，可產(chǎn)生一個有效的心肌收縮作用，其機(jī)理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使 ATP轉(zhuǎn)化為 cAMP，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。 HNH OH OC H 3O HHNC H 3H OH OO H腎上腺素 N H 2H OH O多巴胺 多巴酚丁胺 (Dobutamine) N HOO C H 3H 3 COOC H 3H 3 CC H 3異波帕胺 (Ibopam