【正文】 HN NHCH 2CH3OO依洛昔酮 (Enoximone) 匹羅昔酮 (Piroximone) 對心臟有正性肌力作用，對血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負(fù)荷，緩解 CHF癥狀。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動(dòng)劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價(jià)值 。若以氫置換 19 甲基，活性也顯著降低若將強(qiáng)心苷水解成苷元后，水溶 性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進(jìn) 入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，因此苷元 不能作為治療藥物。但靜脈注射的強(qiáng)心作用較 游離的羥基化合物弱。 在甾核上的其他位置引入羥基，如在 C1， C5， C11，12 和 C16等位置可以增加強(qiáng)心苷的極性，口服時(shí)其吸收率 降低，因此強(qiáng)心作用持續(xù)較短。 強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究 1. 17位的 α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對于的酶抑制是非常重要的飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低 ，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高 。 強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) C H 3H 3 CHH OHO HHABCDOOC H 3H 3 CHH OHO HHABCDOO卡烯內(nèi)酯 (Cardenolide) 蟾二烯羥酸內(nèi)酯 (Bufadienolide) 由苷元和糖兩部分組成 環(huán) AB和 CD之間為順式稠合 BC為反式稠合 分子的形狀是以 U型為特征分子中 位于 C10和 C13的兩個(gè)甲基與 3位 羥基均為 β構(gòu)型 3位羥基通常與糖相連接 強(qiáng)心苷的糖 OHOOHH3COHOHOHOOHOHOOCH3H3COHOHOH3CHO OHOHHOHOβ D葡萄糖 β D洋地黃毒糖 β L鼠李糖 βD加拿大麻糖 糖基的作用 具有強(qiáng)心作用，但它卻可以改變配糖基的作用， 3位羥基上的糖越少其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。 Na+K+ATP酶受到抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi) Ca2+游離濃度升高， Na+/Ca2+交換加強(qiáng)，從而使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的 Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)游離 Ca2+的小量增多可觸發(fā) Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。 ? 強(qiáng)心苷能升高胞漿內(nèi) Ca2+游離，其時(shí)相和動(dòng)作電位改變與收縮張力提高平行。 心血管系統(tǒng)藥物 1 強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物 2 抗高血壓藥物 3. 抗高脂蛋白血藥物和膽固醇生合成抑制藥 第一節(jié) 強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物 Cardiac Glycosides, Antianginal, and Antiarrhythmic Drugs 1 強(qiáng)心藥物 (Cardiac agents) 2 抗心律失常藥物 (Antiarrhythmic Drugs) 3 抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs) 強(qiáng)心藥物 (Cardiac agents) 強(qiáng)心藥（正性肌力藥 , 按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑 ) ① 抑制膜結(jié)合的 Na＋、 K＋ ATP酶的活性的強(qiáng)心苷類； ② β受體激動(dòng)作用的 β受體激動(dòng)劑類； ③ 激活腺苷環(huán)化酶，使 cAMP的水平增高，從而促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜， 增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑； ④ 加強(qiáng)肌纖維絲對 Ca＋的敏感性的鈣敏化藥 。 強(qiáng)心苷類 紫花洋地黃強(qiáng)心苷類 毛花洋地黃強(qiáng)心苷類 毒毛旋花子強(qiáng)心苷類 羊角拗強(qiáng)心苷類 夾竹桃強(qiáng)心苷類 鈴蘭強(qiáng)心苷類 洋地黃毒苷 (Digitoxin)、地高辛 (Digoxin)、毛花苷C(Lanatoside C)、毒毛花苷 K(βStrophanthinK)、鈴蘭毒苷 (Convallatoxin) 洋地黃毒苷 (Digitoxin) C H 3H 3 CHOHO HHOOOOOH 3 CH OOH 3 CO HOC H 3H OH OC H 3H 3 CHOHO HHOOOOH 3 CH OOH 3 CO HOC H 3OA c OO HH OH OH OH OO毛花苷 C(Lanatoside C) C H 3H O CHOHO HHOOOH 3 CH 3 C OOO HH OH OO HOC H 3H O CHOHO HHOOOH 3 CH 3 C OOO HH OH OO HO毒毛花苷 K(βStrophanthinK) CH3HOCHOHOHHOOH3CHOHOOOH鈴蘭毒苷 (Convallatoxin) 強(qiáng)心苷的作用機(jī)理 ： 心肌細(xì)胞漿內(nèi) Ca2+是觸發(fā)心肌興奮 收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)游離 Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白 (tropomysin)對肌動(dòng)蛋白 (actin)和肌球蛋白 (myosin)相互作用的抑制，從而肌動(dòng)蛋白在橫橋間滑動(dòng)，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。這種作用被認(rèn)為與強(qiáng)心苷抑制細(xì)胞膜 Na+K+ATP酶有關(guān)，Na+K+ATP酶又稱為鈉泵，對于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使 3 Na+個(gè)逆濃度梯度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外， 2個(gè) K+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。所以強(qiáng)心苷藥物對 Na+K+ATP酶都有選擇性抑制作用。 糖苷基與配糖基相連的鍵為 α體或 β體對活性無影響 。 2. 2. 強(qiáng)心苷分子的甾環(huán)部分對于其活性的貢獻(xiàn)也是必不可少的，單獨(dú) α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)是無強(qiáng)心作用的，特別甾核的四個(gè)環(huán)的結(jié)合方式，尤其是 CD環(huán)的順式是至關(guān)重要的。若當(dāng)羥基酯化后，口服 生效速度較快，蓄積時(shí)間長。 4. C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則增強(qiáng)活性，若再 進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。 地高辛 Digoxin CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOH 化學(xué)名： (3β,5β,12β)3β[(O2,6脫氧 βD核 己吡喃糖基 (1→4) –O2,6二脫氧 βD核 己吡喃糖基 (1→4) 2,6二脫氧 βD核 己吡喃糖基 )氧代 12,14二羥基卡 20(22)烯內(nèi)酯 (3β,5β,12β)3[(O2,6DideoxyβDribohexopyranosyl(1→4) O2,6dideo xyβDribohexopyranosyl(1→4) 2,6dideoxyβDribohexopyranosyl)oxy]12,14dihydroxycard20(22)enolide 治療血藥濃度為 ~，而中毒血藥濃度為 2ng/ml 臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對心房顫動(dòng)及室上性心動(dòng)過速 β受體激動(dòng)劑類 作用機(jī)理： 心肌上的腎上腺素受體多為 β1受體，當(dāng)興奮 β1受體時(shí)，可產(chǎn)生一個(gè)有效的心肌收縮作用，其機(jī)理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使 ATP轉(zhuǎn)化為 cAMP，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。 HNH OH OC H 3O HHN C H3H OH OO H腎上腺素 NH2HOHO多巴胺 多巴酚丁胺 (Dobutamine) NHOO CH3H3COOCH3H3CCH3異波帕胺 (Ibopamine) HNOOOHOHH3CH3C地諾帕明 (Denopamine) HNHOHO NH多培沙明 (Dopexamine) HNH OO HC H 3O HHNHOOHCH3OH布托巴胺 (Butopamine) 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑 (Phosphodiesterase,PDE)的作用靶點(diǎn)； 為水解和滅活 cAMP和 cGMP，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 7種同工酶，其中 PDEⅢ 型位于細(xì)胞膜，活性也高、選擇性強(qiáng)，為心肌細(xì)胞降解 cAMP的主要亞型，抑制 PDEⅢ 的活性，將明顯減少心肌細(xì)胞 cAMP降解而提高 AMP含量。但氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時(shí)短期治療。心律失常分為心動(dòng)過速和心動(dòng)過緩型兩種 1. 抗心律失常藥物的作用機(jī)理 心臟電生理活動(dòng)的正常節(jié)律受到很多因素的影響。一些 疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)以及肺病都可能是 誘發(fā)因素。心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外 約 90mV，處于極化狀態(tài)。 它分為 5個(gè)時(shí)相， 0相為除極，是 Na+快速內(nèi)所 致。 2相平臺(tái)期，緩慢復(fù)極，由 Ca2+及少量 Na+經(jīng) 慢通道內(nèi)流與 K+外流所致。 0相至 3相的時(shí)程合為稱為動(dòng)作電位時(shí)間(actionpotentialduration,APD)。 復(fù)極過程中膜電位恢復(fù)到 60mV~50mV時(shí)，細(xì)胞才對刺激發(fā)生可發(fā)生擴(kuò)布動(dòng)作電位。一個(gè) APD中， ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時(shí)間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。藥物促使 K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠(yuǎn)離閾電位，也降低自律性。遲后除極所致的觸發(fā)活動(dòng)與細(xì)胞內(nèi) Ca2+過多和短暫 Na+內(nèi)流有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對之有效 ? ③改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性 ? 增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或