【正文】 Slide 71 ? 芳丙酸類藥物的羧基 α位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（ S）異構(gòu)體的活性高于（ R）異構(gòu)體，如萘普生（ S）異構(gòu)體的活性是（ R）異構(gòu)體的 35倍，而布洛芬（ S）異構(gòu)體的活性比（ R）異構(gòu)體強 28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。 A Free sample background from Slide 72 布洛芬 lbuprofen O HOH 3 CC H 3C H 3 2(4異丁基苯基 )丙酸 （ RS） 2(4Isobutylphenyl)propionic acid A Free sample background from Slide 73 布洛芬的合成 H 3 CC H 3 C H 3H 3 COC H 3H 3 CC H 3C H 3C H 3 C O C l C l C H 2 C O O C 2 H 5E t O N a OO C 2 H 5OA l C l 3OH 3 CC H 3HC H 3 OH 3 CC H 3O HC H 31 , N a O H2 , H C l1 , A g N O 3 , O H 2 , H +A Free sample background from Slide 74 O HH3CC H3C H3OO HH O O CC H3C H3OO HH O H2CC H3C H3OO HH3CC H3C H3OO HH3CC H3C H3OO HH O O CC H3O( + ) 布 洛 芬O HO HA Free sample background from Slide 75 1,2苯并噻嗪類 ? 1,2苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是 20世紀 70年代， Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性， pKa在 4~6之間。該類藥物的副反應的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX2的抑制作用比 COX1的作用強，有一定的選擇性。 A Free sample background from Slide 76 ? 代表藥物有吡羅昔康 (Piroxicam )、舒多昔康 (Sudoxicam )、美洛昔康（ Meloxicam）、噻吩昔康（ Tenoxicam）和伊索昔康（ Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小的長效藥物。美洛昔康對環(huán)氧合酶 2（ COX2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（ Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達 36~45h。 A Free sample background from Slide 77 SNC H 3NHNOO HO OSNC H 3NHOO HO ONS吡羅昔康 舒多昔康 SNC H 3NHOO HO OSNC H 3 美洛昔康 A Free sample background from Slide 78 NHSNC H 3O OO H OONC H 3NHSNC H 3O OO H OSNSNC H 3NHNOOO OOOO C H 3H 3 C噻吩昔康 伊索昔康 安吡昔康 A Free sample background from Slide 79 吡羅昔康 Piroxicam SNC H3NHNOO HO O2甲基 4羥基 N(2吡啶基 )2H1,2苯并噻嗪 3甲酰胺 1,1二氧化物； 4Hydroxy2methylN2pyridinyl2H1,2benzothiazine3carboxamide1,1 dioxide。 又名炎痛喜康。 A Free sample background from Slide 80 SNC H 3NHNOO HO OSNC H 3NHNOOO OSNC H 3N NHOOO O 166。 ?166。 ?? 吡羅昔康具有酸性， pKa為 ，其它昔康類藥物的 pKa值大都在 46之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu)，使形式 B 較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。 A B A Free sample background from Slide 81 吡羅昔康的合成 SN N aOO O+ C l O C H 3OD M FSNOO OO C H 3OC 2 H 5 O N aSN HO HO OOOC H 3SNO HO OOOC H 3C H 3 二 甲 苯N N H 2SNC H 3NHNOO HO O( C H 3 ) 2 S O 4N a O HA Free sample background from Slide 82 吡羅昔康體內(nèi)代謝化學 SNC H3NHNOO HO OSNC H3NHNOO HO OSNC H3NHNOO HO OO HSNC H3O ONNOSNC H3O HOO HO OSNC H3OO OSN HO OO吡 羅 昔 康 人 體 內(nèi) 主 要 代 謝 物狗 中 主 要 代 謝 物 少 量H OA Free sample background from Slide 83 塞利西布 Celebrex NNFFFSH 2 NO O化學名 4[5（ 4甲基苯基） 3三氟甲基 ]1H吡咯 1基 ]苯磺酰胺 （ 4[5（ 4[5(4Methylphenyl)3(trifluoromethyl)1Hpyrazol1yl]benzenesulfonamide） 。別名 celecoxib] A Free sample background from Slide 84 ? 塞利西布為一典型的 COX2抑制劑，為根據(jù)其 COX酶的特征運用現(xiàn)代藥物設計的方法所設計的新藥。非甾體抗炎藥物作用的靶點為 COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的 COX異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)生其生物活性。因此，它不可避免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟的毒性。 ? ? 環(huán)氧酶存在兩種異構(gòu)體，即基礎性的 COX1和誘導性的COX2。 COX1和 COX2是一種結(jié)合在細胞膜上的血紅糖蛋白，分子量在 71ku左右。它們都能將花生四烯酸氧化成 PGG2，并轉(zhuǎn)化為 PGH2，但在其它方面二者有較多區(qū)別。 COX1和 COX2屬于不同的基因表達。 COX1在正常靜態(tài)條件下就存在與胃腸道、腎臟和血栓烷 A2合成的促進，有保護胃腸道粘膜、調(diào)節(jié)腎臟血流和促進血小板聚集等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用。 COX2在正常組織細胞內(nèi)的活性極低，只有受到外來刺激時，才在某些細胞因子、有絲分裂物質(zhì)和內(nèi)毒素等的誘導下，在巨嗜細胞、滑膜細胞、內(nèi)皮細胞和其它某些細胞中大量產(chǎn)生。 COX2通過對 PG合成的促進作用，介導疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應 A Free sample background from Slide 85 COX1和 COX2的結(jié)構(gòu) 1 2 0 位 精 氨 酸亞 鐵 紅 素1 2 0 位 精 氨 酸憎 水 區(qū) 域 憎 水 區(qū) 域袋 狀 親 水 區(qū)3 8 5 位 酪 氨 酸C O X 1 C O X 2+ +3 8 5 位 酪 氨 酸A Free sample background from Slide 86 1 2 0 位 精 氨 酸3 8 5 位 酪 氨 酸1 2 0 位 精 氨 酸3 8 5 位 酪 氨 酸C O X 1 C O X 2+ +++磺 酰 胺 側(cè) 鏈 的 氮 與5 1 3 位 精 氨 酸 和 9 0位 組 氨 酸 形 成 氫 鍵A Free sample background from Slide 87 SB rFSN H 2OOOSOOOD u p 6 0 7 羅 非 昔 布R o f e c o x i b根據(jù)構(gòu)效關系的研究，發(fā)現(xiàn)分子中的兩個苯核較為重要，特別是在苯核的 4位以磺酰胺基或甲磺?；〈钚宰顝?，若其它取代基時，其活性較低。在另一個苯核的對位應有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最強。在分子中易變部位為其五元環(huán)。五元環(huán)可以為噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、環(huán)戊烯等，當在五元環(huán)上存在與其共平面的取代基時，活性較強，尤其是三氟甲基，如羅非西克（ Rofecoxib）。 A Free sample background from Slide 88 Celebrex的構(gòu)效關系 NNFFFSH 2 NO O與 5 2 3 位 的 纈 氨 酸 結(jié) 合 4 位 以 氟 取 代 最 佳此 部 分 變 化 最 大 ， 多 數(shù) 為 五元 環(huán) ， 以 平 面 結(jié) 構(gòu) 為 多 ， 且在 環(huán) 上 連 有 一 吸 電 基 團A Free sample background from Slide 89 Celebrex的合成 NNFFFSH 2 NO OO+FFFO ON a O C H 3C H 3 O HOFFFH ON H 2SH 2 NO ON H 2 . H C lE t O HA Free sample background from Slide 90 Celebrex 的代謝 NNFFFSH 2 NO OO HONNFFFSH 2 NO OO HNNFFFSH 2 NO OO G l