【正文】 A Free sample background from Slide 1 第十三章 非甾類抗炎藥 （ Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs） 第一節(jié) 非甾類抗炎藥的作用機(jī)理 （ Action Mechanism of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） A Free sample background from Slide 2 一、炎癥的病理 ? 發(fā)炎是機(jī)體對(duì)感染的一種防御體制，主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等。其發(fā)病機(jī)理為：抗原進(jìn)入病人體內(nèi)，與關(guān)節(jié)中的組織結(jié)合，激活了補(bǔ)體程序，產(chǎn)生抗原 補(bǔ)體 抗體免疫復(fù)合體；隨后復(fù)合體沉淀在滑膜和關(guān)節(jié)腔液，產(chǎn)生大量的化學(xué)炎癥介質(zhì)（如組胺、 5羥色胺、緩激肽、補(bǔ)體、白三烯和前列腺素等）；這些化學(xué)炎癥介質(zhì)導(dǎo)致了無數(shù)的多形核白細(xì)胞吞噬免疫復(fù)合體。溶酶體膜變得不穩(wěn)定，并從白細(xì)胞和關(guān)節(jié)細(xì)胞中釋放出水解酶（蛋白酶、膠原酶等）；酶的作用損傷組織，造成持續(xù)的發(fā)炎癥狀，組織破壞，膠原蛋白解聚，進(jìn)而使結(jié)締組織和關(guān)節(jié)喪失其生理功能 A Free sample background from Slide 3 二、前列腺素及相關(guān)物質(zhì)的生物合成和作用 ? 前列腺素的生物合成 OC O O HC H3O HOC O O HC H3O HOH OC O O HC H3O HH OH OC O O HC H3 O HH OOP G H 2P G E 2 P G F2 α P G D 2P G e n d o p e r o x i d e r e d u c t a s eP G e n d o p e r o x i d e E i s o m e r a s eg l u t a t h i o n e S t r a n s f e r a s eP G p e r o x i d a s eA Free sample background from Slide 4 ? 花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶途徑代謝，首先有氧分子加入，通過環(huán)合，形成化學(xué)上很不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過氧化物 PGG2，再經(jīng)前列腺素過氧化物酶（Peroxidase）作用降解為 PGH2，同時(shí)釋放氧自由基。 PGG2和 PGH2都是壽命很短的中間體。在不同的細(xì)胞內(nèi)， PGG2分別代謝為各種前列腺素和血栓素（ Thromboxanes, TXs）兩大系統(tǒng)。在巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中， PGH2經(jīng)谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶作用轉(zhuǎn)變成 PGD2；經(jīng)前列腺素內(nèi)過氧化物 E異構(gòu)酶作用轉(zhuǎn)變成 PGE2；經(jīng)前列腺素內(nèi)過氧化物還原酶作用生成 PGF2α。 PGE2在炎癥組織中有較高的濃度，可擴(kuò)張血管，使神經(jīng)末梢對(duì)緩激肽和組胺的敏感性增加，從而導(dǎo)致炎癥性疼痛 。 二、前列腺素及相關(guān)物質(zhì)的生物合成和作用 A Free sample background from Slide 5 ? PGE2和 PGI2具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，降低血管張力，提高血管通透性，增強(qiáng)其它炎癥介質(zhì)（如緩激肽、組胺等）引起的水腫；刺激白細(xì)胞的趨化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代謝過程中，生成 PGs的同時(shí)產(chǎn)生各種氧自由基，包括超氧離子、羥自由基、環(huán)氧自由基和過氧化氫等，它們都能引起組織的損傷。 ? PGE2本身不引起疼痛，但能使痛覺敏感化。前列腺素、緩激肽和組胺等都是刺激痛覺感受器所必需的。非甾類抗炎藥的鎮(zhèn)痛機(jī)理與阿片樣鎮(zhèn)痛藥不同，主要用于外周神經(jīng)導(dǎo)致的鈍痛。 ? 致熱原引起體溫升高與下丘腦 PGE的合成與釋放。將 PGE注入各種哺乳動(dòng)物的腦室均可使體溫升高。抑制下丘腦體溫中樞的 PGE的合成，可使體溫恢復(fù)到正常。故非甾類抗炎藥也具有解熱的作用。 ? 二、前列腺素及相關(guān)物質(zhì)的生物合成和作用 A Free sample background from Slide 6 血栓素的生物合成和作用 P G H2OC O O HC H3O HOC O O HC H3O HOH OH OT X A2T X B2C O O HC H3 O HH OH OOC H3O HH OOC O O HP G I26 k e t o P G F1 αp r o s t a c y c l i ns y n t h e t a s et h r o m b o x a n es y n t h e t a s eC O O HC H3O HOOA Free sample background from Slide 7 ? 花生四烯酸的代謝產(chǎn)物 PGH2分別通過相應(yīng)的酶，可合成血栓素（ Thromboxanes， TXs）和前列環(huán)素（ Prostacyclin, PGI2）。血栓素也為 20碳的羧酸，但有一含氧的六元環(huán)（四氫吡喃環(huán)）。 ? TXA2提高血管張力和血小板聚集能力。在 Ca2+參與下，使腺苷酸環(huán)化酶受抑制，降低血小板內(nèi)cAMP水平，導(dǎo)致炎癥發(fā)展。 血栓素的生物合成和作用 A Free sample background from Slide 8 白三烯的生物合成和作用 ? 脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白細(xì)胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在 12位或 5位氧化。 5位氧化成 5過氧化氫 20碳 4烯酸（ 5HPETE），后轉(zhuǎn)化成花生四烯酸的 5,6環(huán)氧化物（ LTA4）。在水解酶的作用下， LTA4水解成5,12二羥基 20碳 4烯酸（ LTB4）； LTA4在谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶作用下，可轉(zhuǎn)變成 LTC4。 LTC4通過 γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶作用去除谷氨酸形成 LTD4，LTD4再進(jìn)一步代謝失去甘氨酸后成為 LTE4，LTE4還能在 γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶作用下與谷氨?；Y(jié)合形成 LTF4。 LTC LTD LTE4 和 LTF4均為白三烯與肽結(jié)合的產(chǎn)物，稱為肽基白三烯（Peptidoleukotrienes， pLTs） A Free sample background from Slide 9 ? 白三烯及其降解產(chǎn)物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)液內(nèi)、痛風(fēng)滲出液內(nèi)具有較高的濃度。它能促進(jìn)白細(xì)胞溶酶體酶的釋放，導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)大與加劇。 LTB4是目前所知的最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化劑。在過敏反應(yīng)時(shí)所發(fā)現(xiàn)的慢反應(yīng)物質(zhì)（ Slowreacting substance of anaphylaxis， SRSA），主要是 LTC4 和 LTD4的混合物。它們對(duì)許多過敏性炎癥的發(fā)生起重要作用。因此抑制 5脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治療過敏和炎癥等疾病 白三烯的生物合成和作用 A Free sample background from Slide 10 C O O HC H3A AC e l l m e m b r a n e p h o s p h o l i p i d sP h o s p h o l i p a s e A21 2 H P E T E1 2 H E T EC O O HC H3O O H5 H P E T E1 2 l i p o x y g e n a s e5 l i p o x y g e n a s eL T A s y n t h e t a s eC H3C O O HO HC O O HC H3O O HA Free sample background from Slide 11 d i p e p t i d a s eg l u t a t h i o n e St r a n s f e r a s eC O O HC5H1 1O HSC O O HN HH2NOH O O CC O O HC5H1 1O HSH2N C O O HC O O HC5H1 1O HSN H C O O HOH2NL T A h y d r o l a s eC O O HC5H1 1O HSN H C O O HON HH2NOH O O CL T F4 L T E4L T D4L T C4L T B4L T A4C O O HC H3O HO HC O O HC H3O? g l u t a m y l t r a n s p e p t i d a s e? g l u t a m y lt r a n s p e p t i d a s eA Free sample background from Slide 12 ? 白三烯及其降解產(chǎn)物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)液內(nèi)、痛風(fēng)滲出液內(nèi)具有較高的濃度。它能促進(jìn)白細(xì)胞溶酶體酶的釋放，導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)大與加劇。 LTB4是目前所知的最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化劑。在過敏反應(yīng)時(shí)所發(fā)現(xiàn)的慢反應(yīng)物質(zhì)（ Slowreacting substance of anaphylaxis， SRSA），主要是 LTC4 和 LTD4的混合物。它們對(duì)許多過敏性炎癥的發(fā)生起重要作用。因此抑制 5脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治療過敏和炎癥等疾病。 白三烯的生物合成和作用 A Free sample background from Slide 13 非甾類抗炎藥的作用機(jī)理 ? 非甾類抗炎藥抑制花生四烯酸的環(huán)氧合酶途徑，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用。 ? 抑制環(huán)氧合酶途徑，也能抑制血栓素的生物合成。特別是阿斯匹林可選擇性抑制血小板合成 TXA2。因 TXA2促進(jìn)血小板聚集，抑制其合成，可用于防治腦動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的栓塞。 ? 由于在胃腸道分泌的前列腺素，對(duì)胃膜有保護(hù)作用。大多數(shù)非甾類抗炎藥，在抑制炎癥部位前列腺素生物合成的同時(shí)，也抑制了胃壁細(xì)胞的前列腺素的分泌。故非甾類抗炎藥大都具有胃腸道刺激的副作用。一些長(zhǎng)期服用該藥的患者，還可能因胃出血而被迫停藥。 A Free sample background from Slide 14 ? 對(duì)于腎臟，前列腺素也有重要的調(diào)節(jié)作用。人們已發(fā)現(xiàn)非甾類抗炎藥可導(dǎo)致腎臟的損害，諸如急性腎炎、潴留或稀釋性低鈉血癥等。這些不良反應(yīng)都與非甾類抗炎藥抑制腎臟前列腺素的合成有關(guān)。 ? 此外，非甾類抗炎藥抑制了花生四烯酸的環(huán)氧合酶途徑，卻使較多的花生四烯酸進(jìn)入脂氧化酶的代謝途徑 ,導(dǎo)致白三烯類炎癥介質(zhì)的合成增加。結(jié)果使炎癥進(jìn)一步發(fā)展。由此可解釋病人在服用阿司匹林或其他 NSAID時(shí)，常出現(xiàn)的支氣管哮喘，頭暈及氣管痙攣等不良反應(yīng)。從現(xiàn)在研究的文獻(xiàn)來看，有些 NSAID，如雙氯芬酸和酮洛芬，還有一定抑制脂氧酶的作用。發(fā)展同時(shí)具有脂氧酶抑制作用的 NSAID，被認(rèn)為是提高 NSAID抗炎療效的一個(gè)方向。 A Free sample background from Slide 15 解熱鎮(zhèn)痛藥（