【文章內容簡介】 OO HH OU D P 葡 萄 糖醛 酸 轉 移 酶U D P 葡 萄 糖醛 酸 轉 移 酶甘 氨 酸 N 酰 基 轉 移 酶甘 氨 酸 N 酰 基 轉 移 酶龍 膽 酸S AA Free sample background from Slide 33 ? 本品具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經痛、肌肉痛和痛經等，是風濕熱及活動型風濕性關節(jié)炎的首選藥物。本品是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結構中的乙酰基能使環(huán)氧合酶活動中心的絲氨酸乙?；瑥亩钄嗔嗣傅拇呋饔?，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復，進而抑制了前列腺素的生物合成。本品對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（ TXA2）的合成。而 TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療。 A Free sample background from Slide 34 吡唑酮類 ? 在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（ Antipyrine）。Antipyrine在 1884年應用于臨床。以 3吡唑酮的結構出發(fā)進行結構改造，主要是環(huán) 4位上取代基的改變，找到了一些強效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結構中的甲氨基，在 Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（ Aminopyrine）。 Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對胃無刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國已于 1982年予以淘汰。 A Free sample background from Slide 35 ? 為了增加 Aminopyrine的水溶性，在其結構中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（Metamizole Sodium， Analgin），又名羅瓦爾精（ Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，且可制成注射液應用，但可引起粒細胞缺乏癥。故 Metamizole Sodium不作首選藥，僅在病情危重，其它藥物無效時，用于緊急退熱。為了增強這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多 3吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復方的組分。 A Free sample background from Slide 36 NO N C H3C H 3NH 3 CNN C H3C H 3C H 3ONNN C H3C H 3C H 3ON a O 3 SNO N C H3C H 3C H 3H 3 CAntipyrine Aminopyrine Metamizole Sodium Isopropylantipyrine A Free sample background from Slide 37 非甾類抗炎藥 （ Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） ? 主要分類 ? 3,5吡唑烷二酮類 ? 芳基烷酸類 ? N芳基鄰氨基苯甲酸類 ? 苯并噻唑類 ? 選擇性 COX2抑制劑 A Free sample background from Slide 38 一、 3,5吡唑烷二酮類 ? 瑞士科學家于 1946年合成了 3,5吡唑二酮類化合物。 3,5吡唑二酮類化合物的結構中具有兩個羰基，酸性增強，同時抗炎作用也增強。 1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（ Phenylbutazone），具有較強的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當時是關節(jié)炎治療的一大突破。但保泰松的酸性與阿司匹林相仿，會產生胃腸道刺激作用，此外，對肝、腎及血象都有不良影響，還會產生過敏反應。1961年在保泰松的體內代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（Oxyphenbutazone,又名羥基保泰松） A Free sample background from Slide 39 ? 同樣具有抗炎抗風濕作用，且毒副作用較小。在保泰松的另一個代謝產物 γ羥基保泰松結構的基礎上，進行進一步氧化，得到 γ酮基保泰松（ γKetophenylbutazone），有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用和利尿酸排泄作用。 NNH 3 COONNH 3 COOO HNNH 3 COOO保泰松 羥布宗 γ酮基保泰松 A Free sample background from Slide 40 N HN HROOHN HN HROO_ + H +N HN HROOH_? 3,5吡唑二酮類化合物 3,5位的二羰基增強了４ 位氫的酸性，一般認為該類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關系。羥布宗的 pKa為 ，保泰松為 。 A Free sample background from Slide 41 NNH 3 COONNH 3 COOC O H 2 COH O O CNNNH 3 COOH 3 CC H 3? 為了降低 3,5吡唑二酮類化合物的酸性，將４ 位氫用琥珀酸酯類結構取代得到琥布宗（ Suxibuzone），在體內可轉化為保泰松而產生作用，對胃腸道的刺激作用僅為保泰松的 1/10。在結構修飾中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯（ Gefamate）中的有效基團異戊烯基引入到保泰松的結構中，得到非普拉宗（Feprazone），可明顯減少對胃腸道的刺激及其它副作用。 ? 在吡唑酮的 1,2位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗（ Azapropazone） ,其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強，且毒性降低，用于治療各種風濕性疾病 琥布宗 非普拉宗 阿雜丙宗 A Free sample background from Slide 42 二、 N芳基鄰氨基苯甲酸類 ? 此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等 A Free sample background from Slide 43 ? 構效關系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個苯環(huán)（ N芳核）上的 2， 3， 6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以 2， 3位取代的活性較高。由于鄰位取代基 R1的存在，使 N芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結構中由于位阻關系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結構可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的 N原子若以其電子等排體 O、 S或 CH2置換時則活性降低。苯甲酸也可置換成 3吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個“尼”字。 A Free sample background from Slide 44 X N HO HOR 1R 2R 3藥物名稱 X R1 R2 R3 甲芬那酸 Mefenamic Acid CH CH3 CH3 H 氟芬那酸 Flufenamic Acid CH H CF3 H 甲氯芬酸 Meclofenamic Acid CH Cl CH3 Cl A Free sample background from Slide 45 單氯那芬那酸 Chlofenamic Acid CH H Cl H 尼氟酸 Niflumic Acid N H CF3 H 氯尼辛 Clonixin N CH3 Cl H 氟尼辛 Flunixin N CH3 CF3 H A Free sample background from Slide 46 三、芳基烷酸類 ? 芳基烷酸是一大類藥物，已有數(shù)十種上市。根據(jù)結構特點，通常分成芳基乙酸類和芳基丙酸類，后者通常是前者羧基的 α碳上接一個甲基。聯(lián)結在乙酸或 α甲基乙酸的芳基也可以是芳雜環(huán)基，環(huán)上可有各種取代基。 A Free sample background from Slide 47 （一）芳基乙酸類 ? 吲哚乙酸衍生物 ? 吲哚美辛是 5羥色胺（ Serotonin， 5Hydroxytryptamine， 5HT）的衍生物。在20世紀 50年代，研究者考慮到 5羥色胺是炎癥介質之一和風濕痛患者的色氨酸（Tryptophan）代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。 A Free sample background from Slide 48 ? 在 20世紀 50年代，考慮到 5羥色胺（ 5Hydroxy tryptamine， 5HT）是炎癥反應中的一個化學致痛物質， 5羥色胺的生物來源與色氨酸有關，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在 5羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的 350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 (lndomethacin)， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強 5倍，比保泰松強 ，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設想的對抗 5HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。 A Free sample background from Slide 49 NHH ON H 2NHH ON H 2C O O H5羥色胺 色氨酸 NH3C OO HOC H3OC l吲哚美辛 lndomethacin A Free sample background from Slide 50 ? 吲哚美辛具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對其進行結構改造時，利用生物電子等排原理，用 CH= 代替 –N= ,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（ Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的 1/2，鎮(zhèn)痛效果略強于吲哚美辛。舒林酸是一個前體藥物，需要在體內經肝代謝后，甲基亞砜基團還原為甲硫基后才能產生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好 A Free sample background from Slide 51 FO HOC H3SC H3OFO HOC H3H3C SFO HOC H2