【正文】 doc 制藥有限公司 藥品 GMP認證現(xiàn)場檢查不合格項目整改報告 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心： 針對 2021年 4月 20 日至 24 日國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品 GMP認證檢查組對我公司大容量注射劑、小容量注射劑、凍干粉針劑進行現(xiàn)場檢查提出的 14 項一般缺陷項目，我公司在第一時間召開了整改會議，對存在缺陷的原因進行了詳細的調(diào)查，對可能造成的風險進行了評估，會議中對擬采取的整改方案進行了審核批準，并按方案要 求將各項整改項目落實到位，現(xiàn)將缺陷項目的整改情況予以報告（整改方案附后）。 ()制藥有限公司 2021年 5月 10 日 第 1 頁共 26 頁 藥品 GMP認證現(xiàn)場檢查缺陷的整改方案 部分生產(chǎn)人員現(xiàn)場考核記錄未按規(guī)定進行保存。（第二十六條）：我公司針對生產(chǎn)操作規(guī)程（特別是關(guān)鍵崗位的 SOP）培訓考核，主要以現(xiàn)場考核為主，由被培訓員工在現(xiàn)場進行模擬操作，培訓教師在現(xiàn)場觀察其整個模擬操作過程。被培訓人現(xiàn)場操作無差錯，則在《培訓記錄》成績欄中記為合格，被培訓人現(xiàn)場操作 有明顯差錯，則在《培訓記錄》成績欄中記為不合格，并填寫《培訓效果評價表》。現(xiàn)場考核沒有以文字的形式記錄考核過程，所以在生產(chǎn)人員培訓檔案中沒有現(xiàn)場考核記錄。 ：在我公司的《人員培訓管理制度》中，對于 SOP 培訓現(xiàn)場考核內(nèi)容，沒有明確的規(guī)定，沒有以文件形式制訂現(xiàn)場考核記錄。 ：現(xiàn)場考核沒有記錄，存在現(xiàn)場考核的針對性和考核過程沒有可追溯性。該缺陷也存在于其他部門 SOP 現(xiàn)場考核中，發(fā)生的頻率較高。該缺陷不對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響。該缺陷為一般缺陷，風險 等級為低風險。 .（擬）采取的整改與預防措施： 《人員培訓管理制度》文件，在文件“ 評估”中增加現(xiàn)場考核的具體辦法，即將現(xiàn)場考核內(nèi)容按程序和重要性，分解為若干關(guān)鍵操作步驟，按順序進行考核和記錄，對“ 訓效果評估”中條款順序進行調(diào)整。 《人員培訓管理制度》文件，在文件“ 訓 第 2 頁共 26 頁 檔案”條款中增加“培訓現(xiàn)場考核記錄”內(nèi)容，使人員培訓現(xiàn)場考核記錄按規(guī)定進行保存。 《培訓現(xiàn)場考核記錄》記錄文件（文件編碼：沙 人JP01022），將現(xiàn)場考核內(nèi)容進行具體的明確和細化。 ：辦公室：董寶慶。完成時間：已完成。： 《人員培訓管理制度》（文件編碼（沙 人BZGL07004）（復印件）。 《人員培訓管理制度》（文件編碼（沙 人BZGL08004）（復印件）。 《培訓考核現(xiàn)場記錄》（文件編碼：沙 人 JP01022）（復印件）。 《人員培訓管理制度》的培訓考核記錄（復印件）。 大容量注射劑車間局部風管改造后的竣工圖紙無生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量保證部的確認簽字；潔凈區(qū)的送、回、排風口未編號管理。（第四十五條） ：檢查組在檢查大容量注射劑車間圖紙時，發(fā)現(xiàn)我公司所提供的大容量注射劑車間圖紙無生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量保證部的確認簽字。即無法證實該圖紙經(jīng)過相關(guān)部門根據(jù)實際改造完成的情況對圖紙進行最終確認，以確?？⒐D紙與實際完成情況一致。同時，在查閱圖紙時發(fā)現(xiàn)我公司三個車間的送風口、回風口、排風口均未進 第 3 頁共 26 頁 行編號。 ： ⑴公司大、小容量注射劑車間改造竣工后，由改造施工單位提供了竣工圖紙。公司項目改造的相關(guān)負責人僅是組織生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量保證部和財務(wù)部對工程質(zhì)量進行驗收決算，沒有認真審核施工方提供的竣工圖紙與實際完成情況的一致性，因此，該圖紙無生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量保證部的確認簽字。 ⑵潔凈區(qū)送、回、排風口未編號管理主要原因是我們沒有意識到送、回、排風口應進行編號管理的重要性，屬于工作疏忽所致。 ： ，可能會造成竣工圖紙和竣工工程不一致，不便于后 期空調(diào)系統(tǒng)維修管理。該風險項目為偶然發(fā)生，而且改造完成后進行了系統(tǒng)的驗證工作，驗證合格后才允許投入使用，因此，該風險項目不會直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量，屬于低風險。 、回、排風口未編號管理，可能會造成維修過程中無法準確判斷各風口的位置，無法追溯各風口相關(guān)的維修情況，不便于日常維修管理。對產(chǎn)品質(zhì)量影響輕微，該風險項目屬于低風險。 .（擬）采取的整改與預防措施： ，增加對各工程項目竣工圖紙的審核確認要求。按文件要求組織生產(chǎn)車間、機修車間、生產(chǎn)技 術(shù)部、質(zhì)量保證部對公司各空調(diào)凈化系統(tǒng)的圖紙進行檢查、確認。 （沙 設(shè) BZGZ05023），在其內(nèi)容中增加對潔凈區(qū)送、回、排風口編號管理的要求，便于日常維護管理。 第 4 頁共 26 頁 、回、排風口進行編號，并在圖紙上標明各送、回、排風口的編號，同時在現(xiàn)場的送、回、排風口貼上標示。 ： 生產(chǎn)技術(shù)部：王國宏；機修車間：金玉明；生產(chǎn)車間：全軍；質(zhì)量保證部：侯輝。完成時間 ：已完成。 ： 《廠房設(shè)計、施工及驗收管理規(guī)程》文件編號：沙 設(shè) BZGL01027（復印件）。 《廠房設(shè)施管理規(guī)程》文件編號：沙 設(shè)BZGL05023（復印件）。 《廠房設(shè)施管理規(guī)程》文件編號：沙 設(shè)BZGL04023（復印件）。 、小容量注射劑車間圖紙確認復印件及送、回、排風口編號圖。 、回、排風口編號圖。 稱量中心 (取樣間 )潔凈區(qū)更衣與潔具清洗存放設(shè)在同室，無有效防止污染與交叉污染的措施。（第四十六條） ：我公司設(shè)立稱量中心，用于精確稱量生產(chǎn)用原輔料和取樣，其潔凈級別與生產(chǎn)潔凈級別相同（ C+A）。該稱量中心無專門的潔具間，潔具與更衣洗手同室。 第 5 頁共 26 頁 ：稱量中心在早期設(shè)計時由于面積的局限，且考慮稱量中心所用潔具較少（如：僅有抹布等），未設(shè)置單獨的潔具間。 ：此項缺陷可能 存在對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的風險，通過對稱量中心實際使用情況和清潔、消毒過程進行調(diào)查，稱量中心的清潔用具只在稱量前和稱量結(jié)束后清場、清潔時使用，稱量過程中不會出現(xiàn)在稱量現(xiàn)場，故稱量中心此項缺陷的產(chǎn)生僅是清潔用具清洗存放不合理，未對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。因此，此缺陷為一般缺陷，風險等級為低風險。 .（擬）采取的整改與預防措施：稱量中心所用清潔用具全部由生產(chǎn)車間在 C級潔凈區(qū)潔具間進行統(tǒng)一清洗處理和存放。使用時由 C級潔凈區(qū)潔具間將所需要的清潔用具裝入密閉的周轉(zhuǎn)箱 (以編號方式指定專用 )內(nèi)，由傳遞窗按程序進行表 面清潔消毒后傳入稱量中心潔凈區(qū)使用。稱量中心所用到的消毒劑，也由生產(chǎn)車間在 C 級潔凈區(qū)統(tǒng)一配制，用密閉容器盛裝后，通過稱量中心傳遞窗傳入使用。并規(guī)定潔具與消毒劑僅在稱量操作前 (物料未傳入稱量間時 )及稱量操作全部結(jié)束后傳入稱量間使用，未使用的已清潔抹布存放在密閉的周轉(zhuǎn)箱內(nèi)，同時在稱量間放置另一密閉周轉(zhuǎn)箱，供存放清場后已使用的抹布，待清潔清場結(jié)束后，將已使用過的潔具用密閉周轉(zhuǎn)箱傳入生產(chǎn)車間 C 級潔凈區(qū)，在潔具間統(tǒng)一清潔、消毒、晾干，備用。供應倉儲部已按照上述要求對《稱量中心清潔、消毒規(guī)程》進行了修訂（文件編號：沙 儲 BZGZ04009），并對相關(guān)人員進行了培訓及現(xiàn)場考核。 ： 第 6 頁共 26 頁 供應倉儲部：付國麗；生產(chǎn)車間：肖瑞林完成時間：已完成。 .相關(guān)證明性文件 《稱量中心清潔、消毒規(guī)程》文件編號：沙 儲BZGZ04009（復印件）。 《稱量中心清潔、消毒規(guī)程》文件編號：沙 儲BZGZ03009（復印件）。 《稱量中心清潔、消毒規(guī)程》對相關(guān)人員培訓的培訓及考核記錄（復印件）。 部分潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間及不同級別潔凈區(qū)之間的壓差不符合要求，如凍干粉針劑車間洗瓶間與拆包進瓶室壓差低于 10 帕斯卡；大容量注射劑車間物料傳遞窗缺少壓差計。（第四十八條） ： ⑴檢查組在對凍干粉針車間現(xiàn)場檢查時，發(fā)現(xiàn)我公司凍干粉針車間洗瓶間與拆包進瓶室壓差低于 10 帕斯卡。經(jīng)我公司維修人員檢查后發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)場顯示壓差計損壞。在更換壓差計（經(jīng)檢定合格）后，壓差恢復正常，現(xiàn)場 顯示壓差為 50~60 帕斯卡，現(xiàn)場安裝壓差計計量范圍為 0~250 帕斯卡，檢查組提出壓差計計量范圍過大。我公司安排維修人員進行更換，更換后壓差計的記錄范圍為 0~125帕斯卡。 ⑵檢查組下午在檢查凍干粉針洗瓶間時，又發(fā)現(xiàn)該洗瓶間與拆包進瓶室的壓差低于 10 帕斯卡。經(jīng)我公司維修人員檢查后發(fā)現(xiàn)現(xiàn)場壓差計軟管堵塞。在取出軟管堵塞物后，壓差恢復正常。 ⑶檢查組檢查大容量注射劑車間時發(fā)現(xiàn)物料傳遞窗的兩端未安 第 7 頁共 26 頁 裝壓差計。 ： ⑴在發(fā)現(xiàn)凍干 粉針車間洗瓶間與拆包間現(xiàn)場顯示壓差計壓差低于10 帕斯卡后，我們對在線實時監(jiān)控壓差數(shù)據(jù)記錄檢查后，在線壓差記錄未發(fā)現(xiàn)有低于 10帕斯卡的情況出現(xiàn)。確認為現(xiàn)場壓差計損壞。 ⑵在更換安裝壓差計時，未認真仔細檢查，導致壓差計軟管通道堵塞，壓差計無法正常顯示，再次出現(xiàn)壓差低于 10帕斯卡的情況。 ⑶對大容量注射劑物料傳遞窗缺少壓差計主要原因是考慮不周而產(chǎn)生。 ： （ D 級區(qū)）與拆包間（一般區(qū)）壓差低于 10 帕斯卡，屬于潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)壓差不符合要求。但我們檢查在線監(jiān)測記錄時，在線監(jiān)測記錄正常，未發(fā)現(xiàn)有低于 10 帕斯卡的情況出現(xiàn)，結(jié)果證明該洗瓶間與拆包間的實際壓差正常，僅是現(xiàn)場顯示壓差計工作不正常。該風險屬于低風險。 ，未對傳遞窗內(nèi)外的的壓差進行監(jiān)控，無法及時發(fā)現(xiàn)壓差有異常變化的情況。由于傳遞窗設(shè)有互鎖裝置，該風險較小，屬于低風險。 .（擬）采取的整改與預防措施： 、小容量注射劑車間、凍干粉針車間凈化空調(diào)凈化系統(tǒng)的壓差全部進行檢查，確認各房間的壓差均符合 GMP 的相關(guān)壓差要求。 ，加強對廠房設(shè)施運行的 第 8 頁共 26 頁 檢查確認，確保按文件規(guī)定執(zhí)行。 、物流通道及軌道穿越不同潔凈區(qū)域等全部進行檢查，對未安裝壓差計（如稱量中心物料傳遞窗）的地方均已安裝壓差計（經(jīng)檢定合格）。 ： 生產(chǎn)技術(shù)部：王國宏；機修車間：金玉明 ；生產(chǎn)車間：全軍；完成時間：已完成。 ： 20日凍干粉針車間洗瓶間對拆包進瓶室壓差在線監(jiān)測記錄。 月 21~24 日凍干粉針車間洗瓶間對拆包進瓶室壓差在線監(jiān)測記錄。 （復印件）。 注射劑車間壓差確認記錄（復印件）。 錄（復印件）。 、小容量注射劑車間、凍干粉針車間人流、物流、進出口及軌道穿越區(qū)域壓差計檢查記錄（復印件）。 。 量中心物料傳遞窗壓差計安裝照片。 、潔凈廠房維護保養(yǎng)規(guī)程、 101車間空氣凈化系統(tǒng)維護保養(yǎng)規(guī)程、凍干粉針車間空氣凈化系統(tǒng)維護保養(yǎng)規(guī)程培訓記錄（復印件）。 質(zhì)量管理部門試藥試劑儲存間、待檢樣品儲存間無溫濕度監(jiān) 第 9 頁共 26 頁 控記錄，也無控制設(shè)施。（第五十八條） ：我公司部分產(chǎn)品及質(zhì)檢室部分檢驗用試劑其貯存條件為陰涼保存，但目前質(zhì)檢室的樣品管理室 和試劑室兩功能間均未安裝溫度控制設(shè)施，也無溫度監(jiān)測記錄，樣品及相關(guān)試劑的貯存條件達不到要求。 ：①目前待檢樣品在樣品管理室存放時間較短，基本不超過 3 個工作日就已進行檢驗，且與檢驗環(huán)境條件相同；②目前揮發(fā)性較強試劑及對溫度敏感的試劑使用頻次較低，每次使用量較少，均為現(xiàn)用現(xiàn)領(lǐng)；綜上，未在上述兩功能間內(nèi)安裝溫度控制設(shè)施和建立監(jiān)測記錄。 ：此項缺陷可能對相關(guān)檢測結(jié)果的準確性產(chǎn)生影響。通過相關(guān)產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)來分析，我公司產(chǎn)品在 25℃環(huán)境下，其 穩(wěn)定性依然良好；目前揮發(fā)性較強試劑使用頻次較低，一次使用量較少，一旦發(fā)生因試劑、試液導致檢測結(jié)果異常時，通過實驗室 OOS或 OOT調(diào)查，能夠及時發(fā)現(xiàn)問題。此缺陷為一般缺陷，風險等級為低風險。 ：按物料貯存要求，對上述兩功能間安裝空調(diào)，以控制其貯存環(huán)境的溫度在 20℃以下，并對房間的溫度進行驗證；建立相應監(jiān)測記錄，由專人負責監(jiān)測并記錄； ：質(zhì)量保證部：侯輝、陳通；完成時間：已完成。 第 10 頁共 26 頁 《樣品管理室溫濕度記錄》文件編號：沙 質(zhì)JP01363（復印件）。 《試劑管理室溫濕度記錄》文件編號：沙 質(zhì)JP01364（復印件）。 個別設(shè)備維護保養(yǎng)不完善，如凍干粉針劑車間灌裝加塞機運行不暢，有倒瓶、掉塞現(xiàn)象，導致操作人員過多干預；凍干粉針劑車間空調(diào)凈化系統(tǒng) AHU3中效段壓差低于初始壓差。（第七十二條） ： ⑴檢查專家在現(xiàn)場檢查時，發(fā)現(xiàn)凍干生產(chǎn)線 2灌裝加塞機偶有下塞不順暢和個別倒瓶現(xiàn)象，操作人員通過隔離 手套進行疏通，挑出軌道倒瓶。 ⑵檢查專