【正文】 裝規(guī)格，則需要提供每個(gè)包裝規(guī)格在不同型號儀器上的評估資料； 如不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說明。 （國家標(biāo)準(zhǔn)品或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析。將參考物質(zhì)配制成指定濃度的準(zhǔn)確度樣品進(jìn)行檢測，計(jì)算相對偏差。 常使用同批號試劑對零濃度校準(zhǔn)品（或校準(zhǔn)品稀釋液）進(jìn)行至少 20 次重復(fù)檢測，計(jì)算所得信號值均值和標(biāo)準(zhǔn)差（ SD），將（ +2SD）帶入劑量 — 反應(yīng)曲線，計(jì)算出的濃度值即為空白限。 測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇 7— 11 個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至 130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn) 直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。 劑量 — 反應(yīng)曲線的線性可使用試劑盒校準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，用雙對數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計(jì)算劑量 — 反應(yīng)曲線的線性相關(guān)系數(shù) r。對于未配備校準(zhǔn)品的試劑盒，取 C肽國家（或國際）標(biāo)準(zhǔn)品（或其他高濃度樣本），按照試劑盒說明書聲稱的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话銘?yīng)不少于 5 個(gè)）濃度點(diǎn)，建立相應(yīng)的劑量 — 反應(yīng)曲線，計(jì)算線性相關(guān)系數(shù) r。 也可以采用高濃度樣本稀釋的方法驗(yàn)證線性，將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少 5 個(gè)濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性區(qū)間的下限。將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù) r。 3 個(gè)濃度水平的質(zhì)控品或樣本進(jìn)行測定，濃度包括參考區(qū)間附近的濃度值、中濃度值、高濃度值。 一般包括批內(nèi)、批間精密度的評價(jià)。 （ 1）批內(nèi)精密度：同一批次的測定試劑對線性范圍內(nèi)的 3 個(gè)濃度的質(zhì)控品或樣本進(jìn)行重復(fù)檢測 10 次，計(jì)算 10 次測 量結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（ SD），根據(jù)公式 CV=SD/ 100%得出變異系數(shù)。 （ 2）批間精密度：用不少于 3 個(gè)批次的測定試劑對線性范圍內(nèi)的3 個(gè)濃度的質(zhì)控品或樣本各重復(fù)檢測 10 次，計(jì)算 3 批測量結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（ SD），根據(jù)公式 CV=SD/ 100%得出變異系數(shù)。 （ 1）交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他蛋白質(zhì)激素等的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少驗(yàn)證與人胰島素原和人胰島素樣本的交叉反應(yīng)情況。如無法獲得單純高濃度的人胰島素原或人胰島素樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、 中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。 （ 2）干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因子對檢測結(jié)果的影響。如無法獲得含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。建議將研究結(jié)果在說明書中進(jìn)行說明。 （ Hook）效應(yīng)（如有）：說明不會產(chǎn)生 Hook 效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。每個(gè)濃度重復(fù) 3 份，對鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。建議在產(chǎn)品說明書 上明示對鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。 （如有）采用參考方法或國內(nèi)外普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測一批病人樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。 在實(shí)施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報(bào)試劑和對比試劑進(jìn)行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對試驗(yàn)。方法學(xué)比對時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量 控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 性能指標(biāo)的評價(jià)方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的 CLSI— EP 文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。 （五）參考區(qū)間確定資料參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。樣本來源覆蓋年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。建議參考 CLSI/NCCLSEP28— A3C 進(jìn)行相應(yīng)研究。 （六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉 及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。試劑穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。 C肽在樣本中不穩(wěn)定，需對樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，主要包括樣本在室溫、冷藏或冷凍保存條件下 C肽含量的穩(wěn)定性驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的 時(shí)間段即對儲存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確定不同類型樣本的保存條件及使用期限。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行研究。 試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中分別進(jìn)行詳細(xì)說明。 （七）臨床評價(jià)資料 、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明本產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。對比試劑盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍、參考區(qū)間及精密度等 性能接近的同類產(chǎn)品作為對比試劑。 （ 1）應(yīng)在至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。 （ 2）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有能力提供臨床試驗(yàn)所需的各類樣本，實(shí)驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和對比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。 ，研究人員應(yīng)從臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。 試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的樣本納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的樣本再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn) 結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且每種樣本類型例數(shù)的選擇應(yīng)符合基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對比試劑應(yīng)一致，對比試劑的適用機(jī)型盡量相同，如不相同需評估不同機(jī)型間檢測結(jié)果的一致性后選用，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 臨床試驗(yàn)樣本量的確定：在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 對于非同源性的樣本類型，每種樣本類型臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為 200 例。對于同源的不同樣本類型 ，其中一種樣本類型臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)至少為 200 例，其他樣本類型再做不少于 100 例的可比性驗(yàn)證，并在至少 2家（含 2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成。 應(yīng)考慮樣本量的分布，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對均衡。 樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，盡可能均勻分布。盡可能使不少于 30%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在線性范圍內(nèi)。 ，如相關(guān)分析、線性回歸等。對于對比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線 性回歸分析，以 y=a+bx 和R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y 是考核試劑結(jié)果， x是對比試劑結(jié)果， b是方程斜率， a 是 y軸截距， R2 是判定系數(shù)， r 是相關(guān)系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出 b的 95%（或 99%）置信區(qū)間。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的對比情況，統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果具有較好的相關(guān)性。 及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，對整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。具體撰寫內(nèi) 容應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 16號）的要求。 （八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T0316— 2021/ISO14971： 2021《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》及附錄 H 的要求。 風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)包含以下內(nèi)容： ：簡要介紹風(fēng)險(xiǎn)分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃及實(shí)施情況等。 ：明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動的評審要求等。 ：明確風(fēng)險(xiǎn)可接受的準(zhǔn)則。 ：以 YY/T0316— 2021 附錄 H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的危害、對患者風(fēng)險(xiǎn)的評估，并形成問題清單。 、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)控制措施：對每一判定為危 害的不正確結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案及措施。 ：對比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的風(fēng)險(xiǎn)情況，對剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評價(jià)。 ：對風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證分析。 ：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進(jìn)行內(nèi)部和外部的監(jiān)測。內(nèi)部監(jiān)測包括生產(chǎn)過程控制，外部監(jiān)測包括用戶投訴、不良事件、第三方性能評價(jià)等。本項(xiàng)內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊時(shí)提供監(jiān)測信息表格的設(shè)計(jì)內(nèi)容。 ：風(fēng)險(xiǎn)管理小組下達(dá)風(fēng)險(xiǎn)評審 結(jié)論。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 9號）的相關(guān)規(guī)定。 如果擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的國家 /行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。 作為定量檢測試劑，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確度、精密度、特異性等。 （十）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明 文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2021 年第 44 號）的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價(jià)意見。 （十一）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本要求、檢驗(yàn)方法、檢測結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的編寫應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總 局通告 2021 年第 17 號）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。 根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 17 號）的要求并結(jié)合 C肽本身的特點(diǎn)，對 C肽測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報(bào)人員更合理地 完成說明書編制。 1.【預(yù)期用途】產(chǎn)品的預(yù)期用途建議描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測人血清或血漿或其他體液中 C肽的含量。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。若用于特殊受試人群的檢測，應(yīng)明確說明。 簡要介紹 C肽及其評價(jià)胰島β細(xì)胞分泌功能的臨床意義。 2.【檢驗(yàn)原理】詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。 3.【主要組成成分】（ 1）說明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量等信息，涉及的英文縮寫應(yīng)全部以中文表述。 （ 2）對于多組分試劑應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中 各組分是否可以互換。 （ 3）如試劑盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。 （ 4）對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。 （ 5）試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和 /或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，應(yīng)注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，質(zhì)控品的靶值范圍。 4.【儲存條件及有效期】根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等穩(wěn)定性研究結(jié)果，對產(chǎn)品的儲存條件及有效期做以下說明： （ 1）說明產(chǎn)品的儲 存條件及有效期，如： 2℃ — 8℃、 18℃以下或其他溫度條件保存的有效期限。 （ 2）如果