【導(dǎo)讀】胡顯文：男，1969年10月出生，博士（中科院），副研究員，電話：010-66948820；傳真：010-63833521. 中國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的以基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品。母表達(dá)，53種為哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn))，其中基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種。比較了美國(guó)、歐盟和中國(guó)生物制藥的特點(diǎn)。不到100種，即人們想象的生物技術(shù)藥物數(shù)量要遠(yuǎn)高于實(shí)際的數(shù)量。程產(chǎn)品等，但不包括用細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的減毒或滅毒疫苗。蛋白Nabi-HB、AVENTIS公司生產(chǎn)的鏈激酶Streptase®等。Fuzeon等化學(xué)合成多肽，小分子有機(jī)物質(zhì)Gleevec、Hepsera、Leustatin等。在本文統(tǒng)計(jì)范疇。Epogen、Procrit等，統(tǒng)計(jì)時(shí)當(dāng)作一種產(chǎn)品。2b的產(chǎn)品為IntronA，而在IntronA中加入病毒唑。表1為截止到2020年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的所有狹義的生物技術(shù)藥物。有效性評(píng)價(jià)極為嚴(yán)格，這些藥物或多或少存在某些問題而還未能通過FDA評(píng)審。肝疫苗(小S)、胰島素Novolin及其突變體NovoLog、水蛭素等。分子量較大、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜。EPO、治療性抗體等，仍無(wú)法用酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)。別是人生長(zhǎng)激素、促濾泡素-?

　　

【正文】 合蛋白等抗體樣分子）是生物制藥領(lǐng)域發(fā)展最迅猛、銷售額最高、產(chǎn)品種類最多的一類產(chǎn)品 [2123]，是拉動(dòng)生物制藥產(chǎn)業(yè)快速增長(zhǎng)的主要力量。國(guó)外批準(zhǔn)的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合、人源化或人源抗體，只有 1986年批準(zhǔn)的 OKT以及 2020年批準(zhǔn)的 antiCD20兩種交聯(lián)放射性核素的治療性單抗為鼠源抗體。由于鼠源抗體具有很強(qiáng)抗原性，其 Fc段無(wú)法激發(fā)機(jī)體的補(bǔ)體激活的細(xì)胞毒效應(yīng)（ CDC）和抗體依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)（ ADCC），在臨床治療中效果很差，曾一度使治療性抗體的開發(fā)陷入低潮 [24]。只有 在出現(xiàn)鼠源抗體人源化技術(shù)之后，治療性抗體的研究與開發(fā)才進(jìn)入飛速發(fā)展期。目前有 有 7種抗體類產(chǎn)品位列銷售額前 50位的生物技術(shù)藥物行列中，其中有四種進(jìn)入了前 10位 [6]， Remicade、 Enbrel、 Rituxan年銷售額都超過 20億美元 。目前抗體類藥物的銷售額已占整個(gè)生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的 1/5，而到 2020年，抗體類藥物的年銷售額將達(dá)到 200億美元，占生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的 1/3。 盡管抗體藥物的發(fā)展如火如荼，但我國(guó)抗體藥物的研發(fā)卻舉步維艱，至今還沒有一個(gè)人源化（基因工程）抗體藥物上市，其根本原因在于我國(guó) 基因重組治 療性抗體上游構(gòu)建技術(shù)的嚴(yán)重落后， 以及 大量生產(chǎn)抗體的動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)層面，即大量的鼠源單抗還是通過小鼠腹水這種難以控制質(zhì)量的方法生產(chǎn)。 總之，我國(guó)目前生物制藥的發(fā)展 嚴(yán)重偏離了全球生物制藥的發(fā)展方向，給人一種拾遺補(bǔ)缺的感覺，并沒有抓住生物制藥的主流，甚至和主流有漸行漸遠(yuǎn)的傾向，這種發(fā)展是非常令人擔(dān)憂的。 表 4 中檢所完成或正在進(jìn)行的生物技術(shù)藥物質(zhì)量研究情況 產(chǎn)品 狀況 重組產(chǎn)品類： 1. 重組人干擾素 ? (rhIFN ?) 2. 重組人干擾素 ? (rhIFN ?) 3. 重組人干擾素 ?(rhIFN ?) 4. 重組復(fù)合干擾素 (rIFNcon) 5. 重組人白介素 2 (rhIL2) 6. 突變型重組人白介素 2 (rhIL2) 7. 重組人白介素 3 (rhIL3) 8. 重組人白介素 11( rhIL11) 9. 重組人白介素 1受體拮抗劑 (rhIL1ra) 10. 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 (rhGCSF) 11. 重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (rhGMCSF) 12. 重組人干細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (rhSCF) 13. 重組人紅細(xì)胞生成素 (rhEPO) 14. 重組人血小板生成素 (rhTPO) 15. 重組人表皮生長(zhǎng)因子 (rhEGF) 16. 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (rbFGF) 17. 重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (rbFGF) 18. 重組人生長(zhǎng)激素 (rhGH) 19. PEG人生長(zhǎng)激素 (PEGrhGH) 20. 重組人胰島素 (rhINSULIN) 21. 重組鏈激酶 (rSK) 22. 重組葡激酶 (rSAK) 23. 突變型重組人 tPA (rPA) 進(jìn)口 2家，國(guó)內(nèi) 13 家生產(chǎn) 進(jìn)口 1家，國(guó)內(nèi) 3家申報(bào)或臨床 國(guó)內(nèi) 3家生產(chǎn) 進(jìn)口 1家，國(guó)內(nèi) 2家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 11 家生產(chǎn) 進(jìn)口 1家，國(guó)內(nèi) 5家臨床或生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 3家申報(bào)，臨床停止 進(jìn)口 1家，國(guó)內(nèi) 11 家申報(bào)或臨床 國(guó)內(nèi) 4家臨床 進(jìn)口 3家，國(guó)內(nèi) 18 家申報(bào)、臨床或生產(chǎn) 進(jìn)口 1家，國(guó)內(nèi) 19 家申報(bào)、臨床或生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 2家臨床 進(jìn)口 2家，國(guó)內(nèi) 16 家中試、臨床或生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家臨床 進(jìn)口 1家，國(guó)內(nèi) 4家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 2家生產(chǎn) 進(jìn)口 3家，國(guó)內(nèi) 5家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 進(jìn)口 6家，國(guó)內(nèi) 5家生產(chǎn) 進(jìn)口 1家，國(guó)內(nèi) 3家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 8家申報(bào)或、臨床或生產(chǎn) 進(jìn)口 2家，國(guó)內(nèi) 8家中試和臨床 24. 重組人尿激酶原 (rhProUK) 25. 重組水蛭素 (rhrd) 26. 重組人腫瘤壞死因子 ? (rhTNF?) 27. 重組人腫瘤壞死因子 ? (rhTNF?) 28. 重組血管生成抑制因子 (Endostatin) 29. 重組人腦利鈉 肽 (rhBNP) 30. 重組人骨形成蛋白 (rhBPM2) 31. PEG干擾素 (rhGH) 32. 重組 TNFR:Fc(Enbrel) 33. 重組人 HGF 34. 重組枯草芽孢桿菌纖溶酶 35. 天花粉蛋白突變體 36. 重組人溶菌酶 37. 重組人凝血因子 IX 38. 重組人凝血因子 VIII 39. 重組人血小板衍生生長(zhǎng)因子（ rhPDGF） 40. TRAIL 突變體 41. 重組人 PEGIL6 42. 重組人紐表位肽 43. 重組人紐蘭格林 44. 人降鈣素基因相關(guān)脂質(zhì)體 45. 重組病毒趨化因子 vMIP (抗 HIV) 46. 重組人甲狀旁腺激素 PTH134 47. 重組天冬酰胺酶 48. 重組人促濾泡激素 49. 重組人絨促性素 50. 鮭魚降鈣素注射 液 51. 重組人促黃體激素 國(guó)內(nèi) 3家臨床 國(guó)內(nèi) 8家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 8家臨床或生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 2家臨床 國(guó)內(nèi) 2家臨床 國(guó)內(nèi) 2家臨床 進(jìn)口 1家 進(jìn)口 1家，國(guó)內(nèi) 3家申報(bào)或臨床 國(guó)內(nèi) 1家臨床前 國(guó)內(nèi) 1家臨床前 國(guó)內(nèi) 1家臨床前 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 1家臨床前 國(guó)內(nèi) 1家臨床前 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào)， 2家臨床前 國(guó)內(nèi) 1家臨床前 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 5家申報(bào)或臨床 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 進(jìn)口 1家 進(jìn)口 1家 進(jìn)口 1家 進(jìn)口 1家 疫苗類： 52. 重組乙肝疫苗 53. 重 組痢疾雙價(jià)疫苗 54. 重組幽門螺旋桿菌亞單位疫苗 55. 重組霍亂毒素 B 亞單位疫苗 56. 合成肽乙肝疫苗 57. 重組戊肝疫苗 國(guó)內(nèi) 3家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 抗體類： 58. 治療用鼠抗人 T淋巴細(xì)胞單抗 (WuT3) 59. 診斷用鼠抗人 T淋巴細(xì)胞單抗 (WuT WuT WuT WuT11) 60. 肝癌單抗片段注射液 (131I HAb18F(ab1)2) 61. 莫羅莫那 CD3 62. 抗人白介素 8單抗冷霜 63. 注射用鼠抗人 T淋巴細(xì)胞單抗 (CD3) 64. 抗胃癌細(xì)胞單抗 (3H11) 65. 鼠抗人乙腦單抗 (TEV) 66. 鼠抗人 ?干擾素單抗 67. 腫瘤壞死因子單克隆抗體注射液 國(guó)內(nèi) 1家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 1家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 進(jìn)口 1家 基因治療藥物： 68. Bcl2反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸 69. HIV DNA 疫苗 70. VEGF DNA 基因縫線 71. 重組腺病毒 IL2基因治療制劑 72. 腺相關(guān)病毒 IX因子 73. 重組腺病毒 P53 74. 重組腺病毒 Endostatin 75. 重組增殖腺病毒 76. 重組腺病毒空殼 國(guó)內(nèi) 1家臨床前 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 1家臨床 國(guó)內(nèi) 1家生產(chǎn) 國(guó)內(nèi) 1家臨床前， 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 1家申報(bào) 國(guó)內(nèi) 1家臨床 體細(xì)胞治療產(chǎn)品： 77. 自體 CIK 細(xì)胞 78. 自體免疫活細(xì)胞 79. 自體樹突狀細(xì)胞 80. 異體羊胎免疫活細(xì)胞 81. 白細(xì)胞介素 2基因工程化胃癌細(xì)胞 國(guó)內(nèi) 1家 國(guó)內(nèi) 1家 國(guó)內(nèi) 1家 國(guó)內(nèi) 1家 國(guó)內(nèi) 1家 4 結(jié)語(yǔ) 生物制藥是二十一世紀(jì)最核心的高技術(shù)之一，當(dāng)我們由于閉關(guān)鎖國(guó)而錯(cuò)過工業(yè)革命的發(fā)展良機(jī)，由于十年文革而痛失信息技術(shù)革命帶來(lái)的黃金發(fā)展機(jī)遇的時(shí)候，我們沒有理由再次喪失生物技術(shù)帶來(lái)的一次飛躍式發(fā)展的機(jī)會(huì)。只要我們清醒認(rèn)識(shí)到我們的差距，并找出限制我國(guó)生物制藥發(fā) 展最主要的瓶頸，尤其要發(fā)展動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)和治療性抗體研究與開發(fā)的上中下游技術(shù)，我們一定能夠把握機(jī)會(huì)，實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展。 （致謝： 本文是 2020年 8月中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)舉辦的“生物工程下游技術(shù)研討班”有關(guān)“大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)”專題的部分資料的整理稿，衷心感謝中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)的張樹鏞教授和張連琴老師提供的交流機(jī)會(huì)。） 參考文獻(xiàn) [1] 胡顯文，陳惠鵬，湯 仲明，馬 清鈞 . 生物制藥的現(xiàn)狀和未來(lái)（一）：歷史與與現(xiàn)實(shí)市場(chǎng) . 中國(guó)生物工程雜志 . 2020 [2] The Biopharmaceutical Industry: Overview, Prospects and Competitiveness Challenges. 2020. 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