20xx年醫(yī)學(xué)專題—第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(編輯修改稿)
2024-11-16 00:56 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 考慮到5羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選(shāixuǎn)了合成得到的350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。,第四十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。,對(duì)indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或?；〈瑒t活性降低。其抗炎活性強(qiáng)度，與其(yǔq237。)酸性強(qiáng)度成正相關(guān)，酸性強(qiáng)的，抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基，其活性無(wú)改變；但α位引入羥基則活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或5氯化合物活性強(qiáng)。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物的活性強(qiáng)。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使N芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的作用。N上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性強(qiáng)，故常用芳?；〈?。N苯甲?；鶎?duì)位取代基的活性取代順序?yàn)镃l，F(xiàn)，CH3SCH3SO，SHCF3 。,1. 吲哚(yǐn duǒ)乙酸衍生物,舒林酸 齊多美辛 Sulindac zidometacin,第四十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。,利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（Z），這可保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無(wú)效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)，故起效慢，作用持久。具有副作用較輕、耐受性好、長(zhǎng)期服用不易引起腎壞死等特點(diǎn)。 齊多美辛（zidometacin）為indomethacin中氯原子(yu225。nzǐ)以疊氮基取代的化合物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比indomethacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低。,1. 吲哚(yǐn duǒ)乙酸衍生物,舒林酸的發(fā)現(xiàn)(fāxi224。n),吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性，對(duì)胃腸道的刺激較大，且對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，利用生物電子等排原理，用 CH= 代替 –N= ,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。舒林酸是一個(gè)前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。因此，舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。,第四十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。,舒林酸的代謝(d224。ixi232。),第四十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。,吲哚(yǐn duǒ)美辛 lndomethacin,2甲基1(4氯苯甲?；?5甲氧基1H吲哚(yǐn duǒ)3乙酸； 1(4Chlorobenzoyl) 5methoxy2methyl1Hindole3acitic acid,第四十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。,吲哚(yǐn duǒ)美辛代謝,第四十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。,吲哚美辛的結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)與活性關(guān)系,3位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。 2位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。因?yàn)榧谆牧Ⅲw作用使N芳烷基(w225。n jī)處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。 5位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5氯取代的化合物活性強(qiáng)。 1位N酰基化比N烷基化的抗炎活性強(qiáng)，N芳?；幕钚暂^好。N芳?；鶎?duì)位取代基對(duì)活性的影響順序?yàn)椋篊l, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,第四十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。,芳基丙酸類,芳基乙酸(yǐ suān)類,2.其他(q237。tā)芳基乙酸藥物,將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；玫搅送忻蓝♀c（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱(jiě r232。)作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60 min可達(dá)血漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。,第四十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。,依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對(duì)胃和腎臟的前列腺素的生成沒(méi)有(m233。i yǒu)影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。,第四十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。,,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,2[( 2,6二氯苯基(běn jī) ) 氨基 ] 苯乙酸鈉 2[(2,6Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt,本品的
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