【文章內(nèi)容簡介】 49% HPMCPEG4000 50% CH2Cl2:EtOH (8:2) Q.S,第六十七頁，共一百五十二頁。,68,4 植入劑 按釋藥機制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。主要(zhǔy224。o)用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。,第六十八頁，共一百五十二頁。,69,三、緩(控)釋制劑的體內(nèi)外評價(p237。ngji224。) 釋放度試驗 Release test ( Dissolution test) (1) 釋放度方法 儀器：CP.2000. I(basket), II(oar), III (small cup)；USP 24, III (reciprocating cylinder) 釋放介質(zhì)：Release media：water、dilute HCl (pH1.2) 、Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and special media, 1501000ml 轉(zhuǎn)速：50~150rpm,第六十九頁，共一百五十二頁。,70,(2)取樣點的設(shè)計 釋藥的全過程的時間不應(yīng)低于給藥時間間隔，且累積釋放率要求(yāoqi)到達90%以上。 緩釋制劑從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣時間點，第一點開始0.5～2小時的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋；第二點為中間的取樣時間點，用于確定釋藥特性；最后的取樣時間點，用于考察釋藥量是否根本完全。此3點可用于表征體外緩釋制劑藥物釋放度。 控釋制劑除以上3點外，還應(yīng)增加2個取樣時間點。此5點可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。釋放百分率的范圍應(yīng)小于緩釋制劑。,第七十頁，共一百五十二頁。,71,此3點可用于表示體外釋放度，釋藥數(shù)據(jù)(sh249。j249。)可用3種常用的數(shù)學(xué)模型擬合，即零級方程、一級方程和Higuchi方程。,第七十一頁，共一百五十二頁。,72,Equipment,DISSOLUTION APPARATUS,DISINTEGRATION APPARATUS,第七十二頁，共一百五十二頁。,73,釋放(sh236。f224。ng)度完全相同的制劑，其釋放(sh236。f224。ng)機理及體內(nèi)的轉(zhuǎn)運行為可能完全不一樣。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放(sh236。f224。ng)度，但血藥濃度—時間曲線行為不一定相同，因此不能預(yù)期劑型或釋機理不同的某藥物的緩釋控釋制劑有相同的釋放(sh236。f224。ng)速度。,第七十三頁，共一百五十二頁。,74,釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實驗根底上才會有實際價值。進行(j236。nx237。ng)充分的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實驗研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成局部。,第七十四頁，共一百五十二頁。,75,各時間釋放度的上下限可能會給臨床治療有效性和平安性帶來不容無視的影響。很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實現(xiàn)，過寬的標準可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度(n243。ngd249。)低于治療濃度(n243。ngd249。)或高于中毒濃度(n243。ngd249。)，特別是那些治療指數(shù)很窄的藥物。,第七十五頁，共一百五十二頁。,76,體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗 生物利用度(bioavailability)是指劑型中藥物吸收進入體內(nèi)人體血液循環(huán)的速度和程度。 生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實驗條件(ti225。oji224。n)下，給相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯差異。,第七十六頁，共一百五十二頁。,77,單次給藥(雙周期交叉)試驗的目的在于比較受試者于空腹狀態(tài)下服用緩、控釋受試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并確認受試制劑的緩釋，控釋藥物動力學(xué)特征。 屢次給藥是比較受試制劑與參比制劑屢次連續(xù)用藥達穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃度(n243。ngd249。)和波動情況。,第七十七頁，共一百五十二頁。,78,體內(nèi)外相關(guān)性的建立(ji224。nl236。) (1)建立(ji224。nl236。)體外累積釋放率時間的釋放曲線,,release〔%〕,0 2 6 8 t (hr),Release characteristics,第七十八頁，共一百五十二頁。,79,(2)建立體內(nèi)吸收率時間的釋放曲線 ①單室模型藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率Fa%可按WagnerNelson方程(fāngch233。ng)計算： Fa=(Ct+kAUC0~t)/kAUC0~∞) 100% 式中， Ct —t時間的血藥濃度；k—消除速度常數(shù)。,第七十九頁，共一百五十二頁。,80,②雙室模型(m243。x237。ng)藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率Fa%可按LooReigelman方程計算： Fa=(Ct+k10AUC0~t+(Xp)t/Vc)/kAUC0~t) 100% 式中，(Xp)t/Vc=(Xp)0/VcEXP(k21?t)+(K12C0)/k21 [1EXP(k21?t)]+K12(?C/?t)(?t)2/2；Ct —t時間的血藥濃度；k10—消除速度常數(shù)。,第八十頁，共一百五十二頁。,81,(3)體內(nèi)(tǐ n232。i)體外相關(guān)性檢驗,A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個時間的吸收分數(shù)或用折積法計算(j236。 su224。n)的參數(shù)與體外各時間釋放量相關(guān), 故又稱點對點相關(guān)； A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。 A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。,第八十一頁，共一百五十二頁。,82,In vitro – in vivo correlation profile (A level),Release %,Absorption%,第八十二頁，共一百五十二頁。,83,B類相關(guān): 系根據(jù)體內(nèi)(tǐ n232。i)血藥濃度時間的曲線按折積法計算的體內(nèi)(tǐ n232。i)平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關(guān)性。,第八十三頁，共一百五十二頁。,84,MDT vitro (hours),MRT vivo (hours),1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8,12 14 16 18 20 22 24 26 28,,,第八十四頁，共一百五十二頁。,85,C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)(cānsh249。)與體外釋放時間的相關(guān)性。,第八十五頁，共一百五十二頁。,86,第二節(jié) 口服定時和定位(d236。ngw232。i)釋藥系統(tǒng),一、口服定時釋藥系統(tǒng) 口服定時釋藥系統(tǒng)(oral chronopharmacologic drug delivery systems，擇時釋藥系統(tǒng) )是根據(jù)人體的生物節(jié)律(ji233。lǜ)變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。亦稱脈沖釋藥(pulsed/pulsatile release)、定時鐘(time clock)、鬧鐘(alarm clock)和時控突釋系統(tǒng)(time controlled explosive system)。,第八十六頁，共一百五十二頁。,87,按制備技術(shù)不同，可將口服(kǒuf)脈沖制劑分為滲透泵定時釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時釋藥膠囊等。,第八十七頁，共一百五十二頁。,88,滲透泵定時釋藥系統(tǒng) 滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是利用滲透泵技術(shù)制備的定時釋藥制劑。 如美國上市產(chǎn)品CoveraHS，其主藥是鹽酸維拉帕米，片芯藥物層選用聚氧乙烯(分子量30萬)、PVPK2932等作促滲劑；滲透物質(zhì)層那么包括聚氧乙烯(分子量700萬)、氯化鈉、HPMCE5等；外層包衣用酸酸纖維素、HPMC和PEG3350；用激光(jīguāng)在靠近藥物層的半透膜上打釋藥小孔 。,第八十八頁，共一百五十二頁。,89,包衣脈沖系統(tǒng) (1)膜包衣技術(shù) ①薄膜包衣片：可采用普通片包衣技術(shù)制成，如硫酸(li suān)沙丁胺醇定時釋藥系統(tǒng)。,第八十九頁，共一百五十二頁。,90,②膜包衣定時爆釋系統(tǒng)：定時爆釋系統(tǒng)(timecontrolled explosion system)是利用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進入(j236。nr249。)膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時間來控制藥物的釋放時間。,第九十頁，共一百五十二頁。,91,如雙氯芬酸鈉定時(d236。nɡ sh237。)爆釋系統(tǒng)為多層包衣制劑，其核心是蔗糖顆粒，在核心上包藥物，再利用HPMC作粘結(jié)劑將崩解劑 LHPC包于藥物外層，最外層用帶有致孔劑的不溶材料 (EC:滑石粉=1:1)作控釋膜，包衣液為乙醇:CH2Cl2(4:1)。,第九十一頁，共一百五十二頁。,92,(2) 壓制包衣技術(shù) 壓制包衣脈沖片按其外層材料(c225。ili224。o)可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型。 半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑。 溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙基纖維素，如HPMC EHPMC EHPMC E50等。,第九十二頁，共一百五十二頁。,93,膨脹(p233。ng zh224。ng)型脈沖壓制包衣片選用的材料是有高粘度的HPMC、羥乙基纖維素 HEC等，但采用HPMCK4M或K100M作包衣材料的壓制片開始釋藥至釋藥完全需要的時間較長，呈零級釋放過程，以HEC作包衣材料的壓制片開始釋藥后能迅速釋放完全。,第九十三頁，共一百五十二頁。,94,柱塞型定時釋藥膠囊 栓塞型定時釋藥膠囊主要由以下幾局部組成：水不溶性膠囊殼體，藥物儲庫，定時塞，水溶性膠囊帽。 柱塞有膨脹型，溶蝕型和酶可降解型等。 當定時脈沖膠囊與水性(shuǐx236。ng)液體接觸時，水溶性膠囊帽溶解，定時塞遇水即膨脹，脫離膠囊體，或溶蝕，或在酶作用下降解，使儲庫中藥物快速釋出(呈脈沖式釋出)。,第九十四頁，共一百五十二頁。,95,膨脹(p233。ng zh224。ng)型柱塞