【正文】 C) 、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸丙烯酸甲酯共聚物(methyl acrylatemethacrylate copolymer) 等。,第四十二頁，共一百五十二頁。,44,5)、骨架型小丸 工藝：旋轉(zhuǎn)滾動制丸法、擠壓滾圓(gǔnyu225。,46,Matrixtype,(1) Naproxen(萘普生，抗炎解熱(jiě r232。,49,2 膜控型緩、控釋制劑 主要(zhǔy224。,50,目前市場上有兩種類型緩釋包衣水分(shuǐf232。w233。nɡ)使用。丸芯含藥物和稀釋劑、粘合劑等輔料(fǔ li224。,55,MembraneCR type,Omeprazole SR pellets ： 〔1〕Core Omeprazole 200g Monitol 1610g lactose 60g HPC 60g MCC 40g,第五十五頁，共一百五十二頁。)醇〕 5g HPMCP 680g CH2Cl2 371g C2H5OH 680g,第五十八頁，共一百五十二頁。nɡ)。,62,推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯(分子量3萬~500萬) 、PVP (分子量1萬~36萬)等。i)水溶性過大或難溶于水的藥物的滲透泵片。,65,Osmosistype,(1)core tab. Sulb. sulfate 14.45g NaCl 72.30g CrossCMCNa 1.80g Stearic acid 0.35g Mg stearate 0.90g,第六十五頁，共一百五十二頁。主要(zhǔy224。ngji224。 緩釋制劑從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣時間點，第一點開始0.5～2小時的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋；第二點為中間的取樣時間點，用于確定釋藥特性；最后的取樣時間點，用于考察釋藥量是否根本完全。釋放百分率的范圍應(yīng)小于緩釋制劑。)可用3種常用的數(shù)學模型擬合，即零級方程、一級方程和Higuchi方程。f224。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放(sh236。ng)速度。nx237。很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實現(xiàn)，過寬的標準可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度(n243。)或高于中毒濃度(n243。,76,體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗 生物利用度(bioavailability)是指劑型中藥物吸收進入體內(nèi)人體血液循環(huán)的速度和程度。,第七十六頁，共一百五十二頁。)和波動情況。) (1)建立(ji224。ng)計算： Fa=(Ct+kAUC0~t)/kAUC0~∞) 100% 式中， Ct —t時間的血藥濃度；k—消除速度常數(shù)。ng)藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率Fa%可按LooReigelman方程計算： Fa=(Ct+k10AUC0~t+(Xp)t/Vc)/kAUC0~t) 100% 式中，(Xp)t/Vc=(Xp)0/VcEXP(k21?t)+(K12C0)/k21 [1EXP(k21?t)]+K12(?C/?t)(?t)2/2；Ct —t時間的血藥濃度；k10—消除速度常數(shù)。 su224。,82,In vitro – in vivo correlation profile (A level),Release %,Absorption%,第八十二頁，共一百五十二頁。,第八十三頁，共一百五十二頁。,第八十五頁，共一百五十二頁。lǜ)變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。)脈沖制劑分為滲透泵定時釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時釋藥膠囊等。,第八十八頁，共一百五十二頁。,90,②膜包衣定時爆釋系統(tǒng)：定時爆釋系統(tǒng)(timecontrolled explosion system)是利用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進入(j236。,91,如雙氯芬酸鈉定時(d236。,92,(2) 壓制包衣技術(shù) 壓制包衣脈沖片按其外層材料(c225。 溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙基纖維素，如HPMC EHPMC EHPMC E50等。ng)型脈沖壓制包衣片選用的材料是有高粘度的HPMC、羥乙基纖維素 HEC等，但采用HPMCK4M或K100M作包衣材料的壓制片開始釋藥至釋藥完全需要的時間較長，呈零級釋放過程，以HEC作包衣材料的壓制片開始釋藥后能迅速釋放完全。 當定時脈沖膠囊與水性(shuǐx236。ng zh224。,第九十五頁，共一百五十二頁。,97,溶蝕型柱塞可用LHPMC、PVP、PEO等壓制(yāzh236。 雙層柱塞由底物層和酶層組成，遇水時，底物在酶的作用下分解，使儲庫中藥物釋放. 此外，也有采用半滲透型膠囊與不溶性柱塞制成，當膠囊與水性介質(zhì)接觸時，水擴散透過半透膜，膠囊內(nèi)壓力(yāl236。ow249。,第九十九頁，共一百五十二頁。 如蛋白質(zhì)，肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)； (2)治療胃腸道的局部疾病，可提高療效，減少劑量，將低全身性副作用； (3)改善緩釋，控釋制劑因受胃腸運動影響造成的藥物吸收不完全，個體差異大等現(xiàn)象。,第一百零一頁，共一百五十二頁。,第一百零二頁，共一百五十二頁。微球直徑 300500μm，載藥量變15%，微球胃內(nèi)滯留率58%，小腸上段約4%，小腸中段(zhōnɡ du224。,105,(2)tranist granues Tranist 5g Eudragit E30 10g EtOHCH2Cl2(1:1) 100ml 0.5%PVA q.s,第一百零五頁，共一百五十二頁。,第一百零六頁，共一百五十二頁。)釋藥系統(tǒng)，通過改變釋藥系統(tǒng)的時滯的長短控制藥物釋放的時間和位置。ng ch225。 與胃和小腸(xiǎoch225。n m236。o)、生物技術(shù)類藥物等； (4)固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運時間很長，可達2030h。b232。,第一百一十三頁，共一百五十二頁。,第一百一十四頁，共一百五十二頁。,116,降解材料有合成的偶氮聚合物和天然的果膠、瓜爾膠、殼聚糖和?淀粉等。ow249。,118,(2)dexamethasone tablet dexamethasone 2.34g HPMC 125g HPC 100g microsilica 3g stearic acid 6g,第一百一十八頁，共一百五十二頁。)雖然具有療效高，血藥濃度穩(wěn)定副作用小，平安方便的優(yōu)點但不是所有的藥物都可制成緩釋控釋制劑(zh236。,121,具體講： (1)藥物的劑量要小，如毫克級。 (5)藥物能被機體均勻吸收，且代謝不能太快。nw233。,122,值得注意的是由于控(緩)釋制劑所含藥量大，制劑工藝技術(shù)相對復(fù)雜，各種因素都可能對此產(chǎn)生(chǎnshēng)嚴重的影響，甚至導(dǎo)致比普通制劑更嚴重的危險，故只有經(jīng)過長期大量的臨床考驗的控(緩)制劑，它的穩(wěn)定性、可靠性、平安性才能被認可，才能提供臨床使用。,第一百二十三頁，共一百五十二頁。 (4)對腹瀉病人不宜使用控(緩)制劑。 (3)藥片的骨架片基要從大便排出(p225。,第一百二十五頁，共一百五十二頁。o)效勞。 在提供有關(guān)劑型釋放特征的重要信息時，雖然體外研究對于監(jiān)控藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性及生產(chǎn)過程(gu242。,128,但是只有(zhǐyǒu)通過觀察藥物體內(nèi)藥效動力學或藥代動力學，才可以正確評價其平安性和有效性。盡管這些指導(dǎo)原那么著重于口服釋放系統(tǒng)，但也適用于其他給藥途徑〔如透皮，皮下，肌注等〕。f224。,131,藥代學性質(zhì) 建議用快速發(fā)揮作用的制劑〔靜脈溶液或口服溶液或FDA批準的有顯著特征的速釋制劑〕來充分考察(kǎoch225。,132,例如，活性藥物假設(shè)能飽和第一關(guān)卡肝代謝，降低吸收速率就會導(dǎo)致口服后全身(qu225。,第一百三十二頁，共一百五十二頁。)內(nèi)容： (1)處置參數(shù)：去除率、分布容積、半衰期、平均滯留時間、或模型依據(jù)的參數(shù)或非房室參數(shù)。 (4)代謝特征及所依賴的排泄器官，特別注意活性代謝物及消旋混合物的活性異構(gòu)體。nl237。,第一百三十四頁，共一百五十二頁。,第一百三十五頁，共一百五十二頁。 如果藥物或活性代謝物的血漿濃度及臨床反響(治療和不良反響)之間的關(guān)系比較明確，就能夠用血漿濃度時間的數(shù)據(jù)來表達新劑型的臨床藥效特征。 溶出度及溶解性在相應(yīng)的pH范圍內(nèi)，通常在pH1到pH7.4之間能觀察到，尤其特別注意(zh249。,第一百三十七頁，共一百五十二頁。 (2) 要求用緩釋制劑的最高劑量來進行多劑量穩(wěn)態(tài)研究，以表達該產(chǎn)品的特征。至于其他劑量的特征，可根據(jù)對體外溶出數(shù)據(jù)(sh249。,140,對于大多數(shù)緩釋制劑來說，以下藥代學研究是需要(xūy224。,第一百四十頁，共一百五十二頁。,第一百四十一頁，共一百五十二頁。 w224。 此類研究的目的有兩個：首先，用來確定是否需要在標簽的用法(y242。j236。,145,要用如下指導(dǎo)原那么來評價食物效應(yīng)： (1) 如果沒有一個好的對照研究預(yù)先確定高脂食物對于速釋制劑的作用，就應(yīng)研究確定食物是否會影響與劑型有關(guān)的問題。,第一百四十五頁，共一百五十二頁。 如果食物沒有作用，那么就可得出結(jié)論：劑型有問題。njiū)來確定：禁食、進高脂飲食、高脂飲食前一小時、高脂飲食后2小時。ng)是由已溶出物的胃腸道吸收變化，或藥物處置的變化而決定，應(yīng)設(shè)計研究來確立藥物劑量與食物之間的恰當?shù)年P(guān)系。i)適當?shù)难芯俊?第一百四十九頁，共一百五十二頁。這種采樣方案對每天一次的制劑尤其重要。)，應(yīng)該進行生物利用度研究，以便充分確定食物的作用及為標簽上服藥要求提供依據(jù)。ng)總結(jié),第九章 緩、控釋制劑。(6)首過效應(yīng)(xi224。ng