【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 十七頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,〔五〕濾過(guò) 濾過(guò)的概念 固液混合物強(qiáng)制通過(guò)多孔性介質(zhì) → 固液別離 濾過(guò)的原理、方法、影響因素和濾過(guò)器 1〕原理： 介質(zhì)濾過(guò)：外表和深層截留〔固含量0.1％〕， 如濾膜； 濾餅濾過(guò)：逐漸增厚的濾餅層的攔截顆粒作用〔固含量1％〕如砂濾棒、垂熔玻璃濾器。 2〕方法： 常壓、減壓和加壓〔包括高位靜壓〕 3〕影響因素： Poiseuile公式(gōngsh236。)〔表述液體的流動(dòng)〕 壓力、濾液粘度、濾材孔徑及長(zhǎng)度 助濾劑〔防止空隙堵塞，提高濾過(guò)效率〕：紙漿、硅澡土、滑石粉和活性炭〔鋪層或混入〕,第七十八頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,4〕濾過(guò)器：砂濾棒〔鈦棒〕、垂熔玻璃濾器、微孔濾膜 A、砂濾棒〔粗、中、細(xì)號(hào)〕：粗濾用，濾速快，價(jià)廉 易脫砂、吸附、pH改變、難清洗 B、垂熔玻璃濾器：精濾或膜濾前的預(yù)濾 特點(diǎn)與砂濾棒相對(duì)應(yīng) 3號(hào)：常壓濾過(guò)；4號(hào)：加壓或減壓；6號(hào)：無(wú)菌濾過(guò) C、微孔濾膜：精濾或終端濾過(guò)〔超濾膜〕 孔小、均勻、截留強(qiáng)、穩(wěn)定；輕薄、濾速快；一次性使用，無(wú)交叉污染 可分：耐水、耐有機(jī)溶劑膜〔聚四氟乙烯：耐酸堿和有機(jī)溶劑〕 濾前在注射用水中浸泡12h〔70℃〕 應(yīng)用(y236。ngy242。ng)：提高澄明度，除菌〔0.22和0.3um〕，提高平安性〔臨床用〕,第七十九頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,〔六〕注射劑的制備 1.容器及處理方法〔甩水、加壓噴射〕 1〕材質(zhì)：硬質(zhì)中性玻璃、鋇和鋯玻璃〔耐酸堿〕 〔棕色、琥珀色〕含氧化鐵〔注意相互作用〕 要求： 無(wú)色透明〔棕色除外〕；低膨脹、耐熱；物理強(qiáng)度和化 學(xué)穩(wěn)定；熔點(diǎn)(r243。ngdiǎn)低，不得有氣泡、麻點(diǎn)、砂粒。 滅菌： 120~140℃枯燥；180℃干熱滅菌1.5h 〔冷卻在潔凈區(qū)，存放時(shí)間24h〕 2.注射液配制、濾過(guò)、灌封、滅菌和檢漏 1〕原輔料應(yīng)為注射級(jí)〔小樣試制〕 2〕投料量：含量折算；結(jié)晶水；酌情增加投料,第八十頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,3〕配制方法： 稀配法〔質(zhì)量好〕、 濃配〔加活性炭：脫色、除熱原、助濾、提高澄明(ch233。nɡ m237。nɡ)度；注意堿性液中“膠溶〞〕 4〕濾過(guò)：高位靜壓和加壓，減壓〔易污染〕 5〕灌封：拉封熔封〔通N2CO2，pH問(wèn)題〕 6〕滅菌和檢漏〔用色水〕 1~5ml：100℃，30min；10~20ml， 100℃，45min； F08進(jìn)行驗(yàn)證 從配制→滅菌生產(chǎn)時(shí)間應(yīng)≤12h〔一般〕 一般宜采用115℃以上30min滅菌〔耐熱藥物〕 3.質(zhì)量檢查： 澄明度、無(wú)菌、熱原〔鱟試劑：0.0001ug；家兔：0.001ug〕、降壓物質(zhì)檢查 一般工程〔裝量、pH、鑒別、含量和有關(guān)物質(zhì)、刺激性、毒性等〕,第八十一頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,〔七〕空氣凈化技術(shù) 1.概念：創(chuàng)造潔凈空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施 工業(yè)凈化〔塵?！成飪艋矇m埃+細(xì)菌(x236。jūn)〕 2.標(biāo)準(zhǔn)與測(cè)定方法 潔凈室：正壓；18~26℃；40~60%RH 測(cè)定方法：光散射、濾膜顯微鏡、比色法等 3.空氣濾過(guò)的原理及影響因素 〔粉塵與空氣別離〕 1〕分類：外表和深層濾過(guò)〔0.5um和5.0um為標(biāo)準(zhǔn)〕 2〕原理：慣性、擴(kuò)散、攔截、靜電、重力和分子間力等 3〕影響因素：粒徑、風(fēng)速、纖維直徑和密實(shí)性，附塵 〔再飛散，定期清洗〕 4.濾過(guò)器：初效〔5um〕；中效〔1um〕；高效〔1um〕,第八十二頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,5.潔凈室的設(shè)計(jì) 潔凈區(qū)域總體要求〔4區(qū)域〕 生產(chǎn)區(qū)：無(wú)要求；控制區(qū)：10萬(wàn)級(jí)； 潔凈區(qū)：1萬(wàn)級(jí)〔一般無(wú)菌〕；無(wú)菌區(qū)：100級(jí) 潔凈室的布置與內(nèi)部結(jié)構(gòu) 人、物流及其凈化 氣流形式 層流〔平行流，用于100級(jí)；分水平和垂直流〕 亂流〔即紊流〕 送風(fēng)(s242。nɡ fēnɡ)與回風(fēng),第八十三頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,〔八〕注射劑的滅菌及無(wú)菌技術(shù) 滅菌的概念和物理滅菌法 概念：用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的微生物殺 滅或除去的方法。 防腐〔抑制繁殖〕和消毒〔殺滅病原(b236。ngyu225。n)微生物〕 分類：,第八十四頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,物理滅菌法 〔包括(bāoku242。)：干熱、濕熱、射線和濾過(guò)滅菌〕 1〕干熱：火焰〔耐火器具〕； 干熱空氣〔耐熱器具、油脂類和耐高溫物質(zhì)，一般溫度160℃〕橡膠、塑料等不適用。 2〕濕熱〔穿透力強(qiáng)、效率高〕 煮沸：30~60min〔效果差，加抑菌劑提高〕 流通蒸汽：100℃ ，30~60min〔芽孢不能保證〕；不耐高熱制劑的滅菌 熱壓：飽和水蒸氣〔100℃，耐熱物質(zhì)〕；滅菌可靠，廣泛使用。 〔115℃，30分；121℃，20分；126℃，15分〕 熱壓滅菌柜注意：排盡空氣、飽和蒸汽、滅菌溫度和時(shí)間〔按藥液溫度〕、標(biāo)準(zhǔn)操作 濕熱滅菌影響因素： 細(xì)菌種類與數(shù)量； 藥物性質(zhì)與滅菌時(shí)間； 蒸汽和介質(zhì)性質(zhì)〔酸性堿性中性〕 低溫間隙：60~80℃，1h，放置24h，重復(fù)3~5次〔熱敏〕,第八十五頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,3〕射線〔應(yīng)注意平安性和穩(wěn)定性〕 γ射線：60Co和137Cs〔維生素、抗生素、生物制品、中藥制劑等〕常溫、穿透性強(qiáng)、熱敏藥；費(fèi)高，藥物降解。 紫外線：254nm作用最強(qiáng)，外表滅菌 微波：300兆赫~300千兆赫〔適用水性液的滅菌〕 4〕濾過(guò)(lǜ ɡu242。)滅菌 〔0.2~0.3um微孔濾膜，G6或6號(hào)垂熔濾器〕 應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查，濾器使用8h,第八十六頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,D值與Z值、F與Fo值等參數(shù) D值：一定溫度下，殺滅90%的微生物所需的時(shí)間。D↑微生物耐熱強(qiáng) Z值：使D值減少到原來(lái)的1/10。所需提高的溫度數(shù)〔通常取10℃〕 F值〔干熱(ɡ224。n r232。)滅菌〕：在一系列溫度下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與參 比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同所相當(dāng) 的滅菌時(shí)間〔min〕 F0值〔濕熱滅菌〕：歸結(jié)到〔121℃，Z=10℃〕標(biāo)準(zhǔn)條件； 即相當(dāng)于 121℃熱壓滅菌殺滅容器中所有微生物所需時(shí)間； 亦稱標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間〔以嗜熱脂肪芽孢桿菌為指示 菌〕； F0值可作為滅菌過(guò)程的比較參數(shù)，單位是時(shí)間，但不是“時(shí)間〞的量值,第八十七頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。, 化學(xué)滅菌〔器具、環(huán)境等〕 化學(xué)藥品直徑觸殺〔繁殖體有效、芽孢無(wú)效〕 蒸汽：適用室內(nèi) 環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸、PG和甘油 藥劑：設(shè)備、器具 苯扎嗅〔氯〕銨、酚類、75%乙醇等 無(wú)菌操作法〔在無(wú)菌條件(ti225。oji224。n)下的操作〕 進(jìn)無(wú)菌室物料、容器、器具應(yīng)預(yù)先滅菌 安瓿〔150~180℃，2~3h熱壓滅菌〕 橡皮塞〔121℃，1h熱壓滅菌〕,第八十八頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,〔九〕輸液 概念和質(zhì)量要求 1.概念：大劑量注射液、靜脈給藥 2.種類：電解質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)、膠體和含藥輸液 3.質(zhì)量要求：同注射劑。 無(wú)菌、無(wú)熱源、等滲、Ph49；微粒檢查、不得加抑菌劑、澄明(ch233。nɡ m237。nɡ)度合格；,第八十九頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,4.制備工藝〔配制→滅菌5um； 20℃條件下6個(gè)月〔有效期〕 血漿代用品：右旋糖苷、羥乙基淀粉、PVP,第九十頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,營(yíng)養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、種類(zhǒngl232。i)、質(zhì)量要求,第九十一頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,〔十〕注射用無(wú)菌粉末和凍干制品 〔適合熱敏、易水解藥〕 無(wú)菌分裝產(chǎn)品：無(wú)菌粉末〔經(jīng)無(wú)菌處理得〕→分裝產(chǎn)品 〔生產(chǎn)前測(cè)定物料的熱穩(wěn)定性、臨界相對(duì)濕度、粉末晶型〕 凍干制品：無(wú)菌水溶液→冷凍枯燥→凍干制品 〔優(yōu)點(diǎn)：穩(wěn)定、質(zhì)地疏松、易溶、含水量低(1~3%)、微粒少〕 冷凍枯燥的根本原理 將藥液凍結(jié)至冰點(diǎn)以下的固體，在高真空條件下加熱，使水蒸汽直接從固體中升華而枯燥。 制備工藝(gōngy236。)： 預(yù)凍〔速凍或慢凍，低于共熔點(diǎn)10~20℃〕→升華枯燥〔減壓〕 →再枯燥,第九十二頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,〔十一(Sh237。－Yī)〕新產(chǎn)品試制的主要工作 主要工作： 處方與工藝設(shè)計(jì)前的根底工作 注射劑的類型與注射的途徑及劑量確實(shí)定 初步穩(wěn)定性考察、平安性的考察〔毒性、溶血性、局部刺激性〕和滲透壓的調(diào)節(jié) 滲透壓調(diào)節(jié)及其計(jì)算方法 冰點(diǎn)下降法：0.52℃〔等滲〕；公式w=(0.52a)/b 氯化鈉等滲當(dāng)量：與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉的量 等滲溶液：滲透壓與血漿相等的溶液〔物理化學(xué)概念〕 等張溶液：與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液〔生物學(xué)概念〕,第九十三頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,〔十二〕滴眼劑 1. 概念和質(zhì)量要求 1〕概念：直接用于眼部、外用、無(wú)菌液體制劑 2〕質(zhì)量要求： 根本同注射劑， pH 、滲透壓、無(wú)菌、澄明度 。 但：pH〔5~9，6~8為佳〕；眼外傷制劑應(yīng)：絕對(duì)無(wú)菌，單劑量包裝，不加抑菌劑；玻璃屑、粘度〔延長(zhǎng)時(shí)間，提高療效(li225。oxi224。o)，減少刺激〕,第九十四頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,2. 吸收途徑和影響因素 1〕吸收途徑： 角膜→前房→虹膜 結(jié)合膜→鞏膜→眼球后部 2〕影響因素〔損失、消除、藥物性質(zhì)、粘度、外表張力、刺激性〕 兩相溶解脂溶性水溶性〔角膜〕 水溶性藥物易通過(guò)鞏膜 3. 附加劑和制備過(guò)程 附加劑：pH調(diào)節(jié)(ti225。oji233。)〔常用磷酸鹽、硼酸鹽，抑菌作用〕；滲透壓〔NaCl)；抑菌劑(有機(jī)汞等)；粘度〔MC、PVA、PVP〕、穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等 制備過(guò)程 滅菌后無(wú)菌灌封,第九十五頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,第九章 液體(y232。tǐ)制劑,第九十六頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,一、概述 〔一〕概念、特點(diǎn)、分類和質(zhì)量要求 1.概念：藥物分散于適宜介質(zhì)→液體型制劑〔內(nèi)、外用〕 2.特點(diǎn)：分散度大、吸收↑、生物利用度↑；給藥途徑廣；刺激性↓；但：穩(wěn)定性差，攜帶、運(yùn)輸、貯存不便。 3.質(zhì)量要求〔應(yīng)具有一定(yīd236。ng)的防腐力、穩(wěn)定性好〕 均相應(yīng)澄明；非均相應(yīng)粒子均勻；口服應(yīng)口感良好；外用應(yīng)無(wú) 刺激、過(guò)敏等。 4.分類： 溶液〔低、高分子〕溶膠乳劑混懸劑〔粒子〕 ↘均相液體 ↘非均相液體 5.給藥途徑：口服、外用〔皮膚、五官科、腔道等〕,第九十七頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,二、溶劑和附加劑 1.溶劑〔溶解(r243。ngjiě)藥物、提高穩(wěn)定性、增加溶解(r243。ngjiě)度〕,第九十八頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,2.附加劑〔防腐、色、香、味〕 1〕.防腐措施：防止污染〔處方和工藝、環(huán)境和人員、貯存和使用〕 2〕加抑菌劑 羥苯酯類：丁丙乙甲酯；混合協(xié)同作用；有相互作用〔絡(luò)合、變色、水解、吸附等〕 苯甲酸及鹽：分子型作用強(qiáng)，酸性條件下使用；常與羥苯酯合用〔防霉、發(fā)酵(fā ji224。o)〕 山梨酸、新潔爾滅〔苯扎溴銨〕、醋酸洗必泰〔氯乙啶〕、揮發(fā)油等 3〕矯味與著色 甜味劑：天然和合成；糖和無(wú)糖〔甜菊苷、阿司帕坦，糖精鈉、甘露糖、甘油、山梨醇等〕 芳香劑：改善氣味 膠漿劑：粘稠緩和，干擾味覺(jué) 泡騰劑：二氧化碳麻痹味蕾〔苦、澀、咸〕,第九十九頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,三、溶液劑、糖漿劑、芳香水劑概念、有關(guān)(yǒuguān)特點(diǎn)及制備方法,第一百頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,四、溶膠劑和高分子溶液劑概念、性質(zhì)及制備(zh236。b232。i)方法,第一百零一頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,第一百零二頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,五、外表活性劑概念、功能結(jié)構(gòu)、種類、特性和應(yīng)用 1.概念：顯著降低界面張力的物質(zhì) 2.功能結(jié)構(gòu)：雙親分子〔有親水和親(h233。qīn)油基團(tuán)〕 3.種類：離子型〔陰、陽(yáng)、兩性〕和非離子型 1〕陰離子：肥皂類〔外用〕；硫酸化物SLS〔潤(rùn)濕劑或增溶劑〕；磺酸化物〔洗滌劑〕 2〕陽(yáng)離子：季銨鹽〔新潔爾滅、潔爾滅〕 3〕兩性離子：卵磷脂〔可iv〕；氨基酸和甜菜堿型 〔pH影響作用性質(zhì)：酸性殺菌；堿性起泡、去污〕 如“Tego〞 4〕非離子型〔在水中不解離〕 脂肪酸甘油酯〔w/o〕和蔗糖酯〔o/w〕 Spans〔 w/o〕和Tweens 〔o/w〕 Myrij〔酸酯，o/w 〕和Brij〔醇醚， o/w ，增溶〕 Polosamer188〔Pluronic F68〕：iv乳化劑，增溶差、穩(wěn)定,第一百零三頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,4.特性 1〕形成膠束：CMC？〔球→棒→束→板→層狀〕 反相膠束：親水基向內(nèi)，親油基向外 2〕HLB值〔愈高，親水性愈好〕 w/o 乳化劑：HLB值為3~8；o/w乳化劑：HLB值為8~16 3〕增溶作用 增溶劑： HLB值為13~18； 潤(rùn)濕劑： HLB值為7~93 增溶作用〔膠束增加難溶性藥物溶解度→透明膠體液，屬于熱力學(xué)穩(wěn)定，平衡體系〕 CCMC時(shí)，C↑→膠束量↑→增溶作用↑ 溫度對(duì)增溶的影響： Krafft 點(diǎn)：離子型特征值；超過(guò)K點(diǎn)溶解度↑↑； 應(yīng)用(y236。ngy242。ng)溫度下限 Cloud point〔曇點(diǎn)〕：非離子特征值；過(guò)曇點(diǎn)溶解度↓↓； 應(yīng)用溫度上限,第一百零四頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,5.生物學(xué)性質(zhì) 吸收〔雙相性〕：溶解生物膜脂質(zhì)增加上皮細(xì)胞的通透性。 與蛋白質(zhì)相互作用：電性結(jié)合；破壞蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)中的各種結(jié)合鍵。 毒性、刺激性等：離子型→溶血；長(zhǎng)期(ch225。ngqī)或高濃度→皮膚或粘膜損害。 6.應(yīng)用 液體制劑：增溶、乳化、助懸、潤(rùn)濕劑等 固體制劑：助流和潤(rùn)滑劑，加快崩解、溶出、吸收等 其他：起泡和消泡、去污、消毒、殺菌劑等,第一百零五頁(yè)，共一百六十七頁(yè)。,六、乳劑 概念、特點(diǎn)、穩(wěn)定性和常用乳化劑 1 .概念 ：微小液滴〔0.1~10um〕分散于不相混溶的液體、非均相 分散相 →內(nèi)相 → 非連續(xù)相 分散介質(zhì) → 外相 → 連續(xù)相 2.分類：o/w、w/o；復(fù)乳〔多重乳劑〕：o/w/o、w/o/w 微乳〔膠團(tuán)乳〕：0.01~0.10um 亞微乳〔可iv〕：0.1~0.5um 3.