【文章內(nèi)容簡介】 趣。這一偶然的新發(fā)現(xiàn)起源于 1965年早期以色列皮膚病學家 sheskin的研究工作 ,他將 Thd用于風濕結關節(jié)性紅斑狼瘡病(ENL)獲得良好療效。 70年代初期 ,通過雙盲臨床研究進一步肯定其療效 ,使之得以應用至今。 80年代中期 ,Thd還被作為免疫抑制劑應用于骨髓及腎移植患者 ,它對慢性移植物抗宿主疾病的療效已被確認 [1]。 長春工業(yè)大學 人文信息學院 畢業(yè)設計 (論文 ) 2 發(fā)展現(xiàn)狀與前景 20世紀 90年代，研究人員逐漸發(fā)現(xiàn) 酞胺哌啶酮 具有抗血管新生活性，并且在多種腫瘤的治療中進行了研究。 酞胺哌啶酮 是有效的免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎癥藥物，最近的研究發(fā)現(xiàn)，可望應用于 AIDS、某些癌癥及多種自身免疫性疾病。臨床研究表明，酞胺哌啶酮 具有強大的抗腫瘤作用，可對抗多種實體瘤，對骨髓瘤有效率達 50％。近年來的研究顯示， 酞胺哌啶酮 可有效抑制堿性成纖維細胞因子 (bFGF)介導的兔角膜血管生成 [2]。 酞胺哌啶酮 可抑制內(nèi)皮細胞增殖，其抑制作用與核因子 SPI活性的下調(diào)劑內(nèi)皮細胞核提取物中 NFKB的 抑制強度相關。 酞胺哌啶酮 對血管生成抑制有明顯的種屬特異性，并需要經(jīng)肝細胞微粒體活化 [3]。鑒于 酞胺哌啶酮 的藥理活性和嚴重的不良反應，很多學者在已有新生血管抑制劑構效關系基礎上，根據(jù)目前對腫瘤誘導新生血管生成機制的研究成果，以 酞胺哌啶酮 為先導物進行結構優(yōu)化，并在優(yōu)化后的分子骨架上引入相應的取代基，從而使所合成非肽類化合物具有與 RGD三肽相似的空間結構，使其具有強大的免疫調(diào)節(jié)作用或血管抑制作用，同時盡可能減少副作用。 目前， 酞胺哌啶酮 及其衍生物在治療多發(fā)性骨髓瘤方面有著明顯的療效，已經(jīng)通過了 FDA的審批，并且 酞胺 哌啶酮 已經(jīng)成為復發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤標準治療的一部分。但是，在治療實體瘤、血液惡性腫瘤以及其他炎性疾病方面， 酞胺哌啶酮 仍然是國內(nèi)外的科研人員所熱衷研究的目標。 近 40年的應用和發(fā)展 ,現(xiàn)在 酞胺哌啶酮 已被確認為是有效的免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎癥藥物 ,可應用于艾滋病 (AIDS)及某些癌癥及多種自身免疫性疾病。 酞胺哌啶酮 結構與物理性質(zhì) 酞胺哌啶酮 ，化學名稱為 α 酞胺哌啶酮 (α Nphthalimidoglutarimide)，是一種合成性谷氨酸衍生物， 其中，哌啶二酮 3位碳原子是一個手性中心， 它有兩種對映 異構體： R(+)酞胺哌啶酮 和 S()酞胺哌啶酮 。 其結構式如圖 11： thalidomide R(+)thalidomide S()thalidomide 圖 11 酞胺哌啶酮 及兩種旋光異構體 NN HOOOH NN HOOOH NN HOOO 長春工業(yè)大學 人文信息學院 畢業(yè)設計 (論文 ) 3 Thd是一種白色固體粉末或晶體 ,分子式 :C13H10N2O4,分子量 :； 熔點 :269274 ℃ ； 水溶性 :℃ 。有 一 對對映體 , 旋光度 :RThd,[a]D25=+177。 (c=200,DMF)； SThd,[a]D25=177。 (c=,DMF) 略溶于水、甲醇、丙酮、乙酸乙 酯 、冰醋酸 ， 易溶于二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、乙腈 和吡啶 ； 不溶于乙醚、氯仿、苯。 酞胺哌啶酮 藥理學研究 Thd屬于谷氨酸衍生物 ,水溶性低。通常 Thd為外消旋體 ,（ S）和（ R） 酞胺哌啶酮 藥理作用不同 ,使用不同 Thd類似物有可能增強療效并減少副反應。據(jù)報道與光學活性 Thd的不對稱碳相結合的氫 ,由于其酸性強 ,容易外消旋化 ,采用普通生物檢定 無法準確區(qū) 別 Thd的藥理作用 ,因此對甲基化 Thd進 行了研究 ,只有 （ S） 甲基體對TNFa的產(chǎn)生具有促進作用 ,(R)甲基體毫無活性。即 (R)甲基體對 TNFα 產(chǎn)生的抑制作用比 (S)甲基體強。這說明采用不同手性的 酞胺哌啶酮 光學單體促進和抑制TNFα 產(chǎn)生的相關靶分子是不同的。 后期研究結果表明， 酞胺哌啶酮 的致畸性是由其 S異構體導致的，而 R異構體具有鎮(zhèn)靜作用。但是進一步研究發(fā)現(xiàn)，這兩種異構體在體內(nèi)和體外試驗都極易發(fā)生消旋，所以目前在臨床上使用的都是 酞胺哌啶酮的消 旋 體 。 免疫調(diào)節(jié)作用 腫瘤壞死因子 α (TNFα ) 是一種在許多免疫性疾病中有重要作用的前炎性因子 ,在艾滋病、腫瘤、關節(jié)炎等疾病的生理病理方面有其負面作用。 Moreira等給7～ 9 周雌鼠靜脈注射脂多糖 100～ 350μ g 后 ,測定 TNFα、白細胞介素 IL IL6 和 IL10 細胞因子 ,這些細胞因子水平明顯升高 ,而在注射脂多糖前 ,給予 酞胺哌啶酮 20 mg kg1,TNFα的合成可以減少 93 % ,TNFα mRNA 的合成可以減少 70% , IL6 水平降低 50% ,使用 酞胺哌啶酮 后脂多糖的半數(shù)致死量也明顯提高 [4]。 酞胺哌啶酮抑制 TNFα合成的作用依細胞類型和誘導劑的不同 ,結果也有差異。 酞胺哌啶酮 對鼠類風濕性關節(jié)炎模型可減輕癥狀 ,且呈劑量依賴性 ,這種作用與降低 TNFα和血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 的水平有關。實驗證明 酞胺哌啶酮 可使急性敗血癥鼠模型的 TNFα的含量降低而減輕其炎癥反應并使動物的存活率由 19%提高到 53%。 抑制腫瘤細胞生長作用 酞胺哌啶酮 能夠抑制兔角膜中堿性成纖維細胞生長因子的表達 ,進而減少兔角膜血管的生成 ,具有抗血管新生作用 ,因此它可抗腫瘤和抗增殖。此外 酞胺哌啶酮 還長春工業(yè)大學 人文信息學院 畢業(yè)設計 (論文 ) 4 可以通過 其代謝產(chǎn)物抑制腫瘤細胞與 ConA 覆蓋的聚乙烯微粒的附著 ,且這種抑制腫瘤細胞與底物附著能力對細胞并無毒性作用。 對大鼠急性肝衰竭的保護作用 肝病患者 TNFα的表達水平升高 ,與肝壞死的程度密切相關。劉樹人等用急性肝衰竭的大鼠模型 ,灌胃給予 酞胺哌啶酮 ,結果 酞胺哌啶酮 組大鼠的病死率 (%) 明顯比模型組 (%) 低 [5]。其中 TNFα、轉氨酶的水平也明顯低于模型組 ,對其他細胞因子也有抑制作用。 對增生性瘢痕細胞的影響 增生性瘢痕細胞是一種常見的臨床疾病，目前尚缺乏有效 的藥物治療 ,近年發(fā)現(xiàn)血管形成可能在增生性瘢痕的形成過程中起到非常重要的作用。研究者對兔耳增生性瘢痕模型給予 酞胺哌啶酮 ,結果兔耳增生性瘢痕組織中的毛細血管基膜不完整、內(nèi)皮細胞變性、血管形成過程受損 ,這可能是由于 酞胺哌啶酮 通過影響血管形成而致增生性瘢痕組織中的成纖維細胞變性，因而抑制了瘢痕增生。 抗腫瘤機制 抑制血管生成 血管發(fā)生包括血管失去穩(wěn)定性、上皮細胞的增殖和遷移以及血管成熟等一系列過程。該過程中一些生長刺激素如堿性纖維細胞生長因子 (bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、血管生成素 1(Ang1)等可增強血管通透性、誘導血管舒張和促進內(nèi)皮細胞有絲分裂，最終刺激血管產(chǎn)生。 Aydogan等的研究顯示 酞胺哌啶酮 治療可降低豚鼠視網(wǎng)膜缺血 /再灌注損傷中 VEGF的水平。體外試驗也證實了 酞胺哌啶酮 對血管生成的抑制作用 。此外， Jin等 報道 酞胺哌啶酮 通過抑制 IL1β 介導的 p38MAPK活性而降解 COX2 mRNA，從而下調(diào)前列腺素 E2的表達，繼而抑制血管生成 [6]。 Li等聯(lián)合酞胺哌啶酮 與化療藥物治療人前列腺癌異種移植模型的研究表明， 酞胺哌啶酮 可通過增加凋亡 /死亡循環(huán)內(nèi)皮細胞 (CECs)水平和增強多西紫杉醇的細胞毒性抵抗腫瘤血管內(nèi)皮細胞，從而在聯(lián)合抗癌治療中起抗血管生成作用。 調(diào)節(jié) T 淋巴細胞和細胞表面黏附分子的表達 T細胞分為兩類，研究發(fā)現(xiàn) 酞胺哌啶酮 可改變 T細胞的 CD4+和 CD8+的亞群。狹義的 CD4 T細胞被看作是 Thl或 Th2細胞， Thl細胞與良好的細胞免疫、細胞毒性細胞反應及 IFNr的分泌有關，而 Th2細胞與體液免疫及分泌 IL IL IL13有關。 最近的一項對 20例 ENL（麻風結節(jié)性紅斑）患者用 酞胺哌啶酮 治療的前瞻性、雙盲對長春工業(yè)大學 人文信息學院 畢業(yè)設計 (論文 ) 5 照試驗表明， ENL患者的 l臨 床改善與活體外麻風桿菌提取物刺激 T細胞使 IFNγ和IL2的短暫性升高及最終恢復到治療前水平有關 [7]。 Carvalho等對 Wistar大鼠Crohn大腸炎模型的研究發(fā)現(xiàn)接受 酞胺哌啶酮 治療后 IL12水平降低。但也有研究表明 酞胺哌啶酮 可使 IL12的水平升高。因此， 酞胺哌啶酮 對 IL12的作用至今不清楚。腫瘤的播散需要侵襲和細胞外基質(zhì) (ECM)的降解。侵襲包括腫瘤細胞的相互分離，與細胞基質(zhì)黏附，腫瘤細胞的遷移和相關免疫細胞的遷移。 E鈣粘蛋白是參與上皮細胞間黏附的一種跨膜蛋白，許多上皮細胞癌中 E鈣粘蛋白 功能缺乏，其與侵襲性增強有關。對前列腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn) 酞胺哌啶酮 治療的患者 E鈣粘蛋白增加，因此認為 酞胺哌啶酮 可抑制腫瘤的分離、轉移和侵襲 [8]。 調(diào)節(jié)細胞因子表達 細胞因子如 IL1， IL6， IL12和， TNFα 在許多免疫介導疾病的發(fā)病中起重要作用。在這些促炎癥反應的細胞因子中， 酞胺哌啶酮 對 TNFα 的作用研究最為廣泛。研究表明 酞胺哌啶酮 可以減少嚙鼠動物胰腺炎模型中 TNFα 的水平 [9]。在齲齒動物燒傷模型中， 酞胺哌啶酮 分別降低血漿中 IL1和 IL1B的水平。體外研究表明酞胺哌啶 酮 降低人肺成纖維細胞 IL6的水平。 酞胺哌啶酮 藥代動力學研究 在體外 SThd通過鄰苯二甲酰