【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 子的統(tǒng)稱。粘附分子以配體受體配對(duì)的方式發(fā)揮作用，導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間或細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞之間的粘附，并參與細(xì)胞間的識(shí)別、細(xì)胞的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞的增殖與分化、細(xì)胞的伸展與移動(dòng)，是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過(guò)程的分子基礎(chǔ)。一、分類：主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，以及白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附。都是由αβ兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵組成的異源二聚體：成員L選擇素、P選擇素、E選擇素，選擇素識(shí)別的是一些寡糖集團(tuán)，選擇素在白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、炎癥發(fā)生、淋巴細(xì)胞歸巢中發(fā)揮重要作用。二、黏附分子的功能輔助受體和協(xié)同刺激信號(hào)指免疫細(xì)胞在接受抗原刺激的同時(shí)，還必須有輔助受體提供輔助活化信號(hào)才能被激活是淋巴細(xì)胞的定向遷移，包括淋巴細(xì)胞再循環(huán)和白細(xì)胞向炎癥部位遷移分子基礎(chǔ)：淋巴細(xì)胞歸巢受體（表達(dá)在淋巴細(xì)胞上的黏附分子），血管地址素（表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子）第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子主要組織相容性復(fù)合體(majorhistopatibilityplex,MHC)是一組緊密連鎖的基因群，其編碼的產(chǎn)物稱MHC分子，生物學(xué)功能是提呈抗原肽，調(diào)控免疫應(yīng)答，在特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。人的MHC稱為HLA基因（復(fù)合體），其產(chǎn)物稱為HLA分子或HLA抗原。第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性MHC結(jié)構(gòu)復(fù)雜，顯示多基因性、多態(tài)性多基因性：指復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能多態(tài)性：指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因一、經(jīng)典的MHCⅠⅡ類基因經(jīng)典HLAⅠ類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，按序包括BCA三個(gè)座位經(jīng)典HLAⅡ類基因在復(fù)合體中靠近著絲點(diǎn)，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，順序由DP、DQ、DR三個(gè)壓區(qū)組成二、ⅠⅡ類基因的表達(dá)產(chǎn)物——HLA分子HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功能HLAI類（A,B,C）α鏈45kDΑ1+α2共顯性所有有核細(xì)胞表面識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用HLAII類(DR,DQ,DP)α鏈35kDβ鏈28kDΑ1+β1共顯性APC，活化的T細(xì)胞識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限制作用第二節(jié)MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念多態(tài)性：指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因，是一個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差異HLA等位基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上存在的差異亦即多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構(gòu)成抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同二、連鎖不平衡和單體型連鎖不平衡：指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率單體型：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合MHC多態(tài)性從基因的儲(chǔ)備上，造就了不同個(gè)體對(duì)病原體的反應(yīng)性和易感性不同。這一現(xiàn)象的群體效應(yīng)，賦予物種極大的應(yīng)變能力。第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用MHCⅠⅡ類分子接納抗原肽的結(jié)構(gòu)，是位于該分子遠(yuǎn)膜端的抗原結(jié)合槽，Ⅰ類分子凹槽兩端封閉Ⅱ兩端開(kāi)放一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)能與HLA結(jié)合的抗原都帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上與MHC分子凹槽相結(jié)合的特定部位，稱為錨定位，該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)①特定MHC分子可憑借所需要的共用基序選擇性地結(jié)合抗原肽，有一定的專一性②一種類型的MHC分子可以識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段，由此構(gòu)成包容性第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能一、提呈抗原、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（1）提呈抗原供T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。MHCI類分子提呈內(nèi)源性抗原肽供CD8+T細(xì)胞識(shí)別；MHCII類分子提呈外源性抗原肽供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。（2）介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟。（3）疾病易感性個(gè)體的主要決定者。（4）調(diào)控機(jī)體免疫功能2．參與固有免疫應(yīng)答MHC免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控（1）補(bǔ)體基因——參與補(bǔ)體反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生。（2）非經(jīng)典Ⅰ類基因——調(diào)控NK細(xì)胞活性（3）炎癥相關(guān)基因——調(diào)控炎癥反應(yīng)第九章B淋巴細(xì)胞B細(xì)胞由哺乳動(dòng)物骨髓或鳥(niǎo)類法氏囊中的淋巴樣干細(xì)胞分化而來(lái)，成熟B細(xì)胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小結(jié)內(nèi)，不僅能通過(guò)產(chǎn)生抗體發(fā)揮特異性體液功能，也是重要的抗原提呈細(xì)胞第一節(jié)B細(xì)胞的分化發(fā)育骨髓中髓質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子和黏附分子是誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)育成熟的必要條件，在中樞免疫器官中分化發(fā)育中主要事件是：功能性BCR的表達(dá)、自身免疫耐受的形成一、BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排BCR是表達(dá)于B細(xì)胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白，B細(xì)胞通過(guò)BCR識(shí)別抗原，接受抗原刺激，啟動(dòng)體液免疫應(yīng)答。⒈BCR的胚系基因結(jié)構(gòu)人重鏈基因由編碼可變區(qū)的V、D、J片段以及編碼恒定區(qū)的C片段組成，輕鏈只有V、J⒉BCR的基因重排及其機(jī)制V區(qū)基因的重組是通過(guò)重組酶作用實(shí)現(xiàn)的，重鏈在先Ig的胚系基因是以被分隔開(kāi)的基因片段的形式成簇存在的，只有通過(guò)基因重排形成VDJ（重鏈）或VJ（輕鏈）連接后，再與C基因片段連接，才能編碼完整的Ig多肽鏈，進(jìn)一步加工，組裝成有功能的BCR⒊等位基因排斥和同種型排斥等位基因排斥：B細(xì)胞中位于一對(duì)染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達(dá)，先重排成功的基因抑制了同源染色體上另一等位基因的重排同種型排斥：κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥，κ輕鏈基因的表達(dá)成功即抑制λ輕鏈基因的表達(dá)二、抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制⒈組合造成的多樣性⒉連接造成的多樣性⒊體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有砸殉墒霣細(xì)胞已完成V基因重排，而且發(fā)生在抗原刺激外周淋巴器官生發(fā)中心的B細(xì)胞，主要發(fā)生為點(diǎn)突變?nèi)?、B細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育第一階段發(fā)生在骨髓：骨髓中的proB細(xì)胞重鏈VDJ重排，即轉(zhuǎn)化為preB細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)育為μ+的不成熟B細(xì)胞；進(jìn)一步發(fā)育為μ+δ+的成熟B細(xì)胞。B細(xì)胞分化的非抗原依賴期，進(jìn)行陰性選擇。第二階段發(fā)生在外周免疫器官：接受抗原刺激后，B細(xì)胞可發(fā)生類型轉(zhuǎn)換，最終分化為漿細(xì)胞。B細(xì)胞分化的抗原依賴期，進(jìn)行陽(yáng)性選擇。在骨髓中發(fā)育的未成熟B細(xì)胞通過(guò)上述的克隆清除、受體編輯和失能等機(jī)制形成了對(duì)自身抗原的中樞免疫耐受。骨髓中未發(fā)育成熟的B細(xì)胞，表面表達(dá)mIgM，此時(shí)的mIgM若與骨髓中的自身抗原結(jié)合，不僅不能活化B細(xì)胞，反而會(huì)導(dǎo)致該細(xì)胞凋亡，形成克隆清除；一些識(shí)別自身抗原的未成熟B細(xì)胞可以通過(guò)受體編輯，改變其BCR特異性未成熟B細(xì)胞與自身抗原的結(jié)合在某些情況下可引起mIgM表達(dá)的下調(diào)，這類細(xì)胞雖然可以進(jìn)入外周淋巴細(xì)胞，但對(duì)抗原刺激不產(chǎn)生應(yīng)答，稱為無(wú)能或失能第二節(jié)B細(xì)胞的表面分子及其作用一、B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物由識(shí)別和結(jié)合抗原的mIg和傳遞抗原刺激信號(hào)的Igα/Igβ（CD79a/CD79b）異源二聚體組成⒈mIg是B細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志，單體形式存在，需要其他分子輔助完成BCR結(jié)合抗原后信號(hào)的傳遞⒉Igα/Igβ均是免疫球蛋白超家族的成員，胞質(zhì)區(qū)有免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM），通過(guò)募集下游信號(hào)分子，轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性抗原與BCR結(jié)合所產(chǎn)生的信號(hào)二、B細(xì)胞共受體（輔助受體）B細(xì)胞表面的CD1281非共價(jià)相聯(lián)，形成B細(xì)胞特異性的多分子活化共受體，提高B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性三、協(xié)同刺激分子第二信號(hào)主要由Th細(xì)胞和B細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子間的相互作用產(chǎn)生⒈CD40屬腫瘤壞死因子超家族，組成性地表達(dá)于成熟B細(xì)胞，其配體（CD154）表達(dá)于活化T細(xì)胞⒉CD80、86靜息B細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá)，活化B細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)⒊其他黏附分子四、其他表面分子CD232第三節(jié)B細(xì)胞的亞群根據(jù)是否表達(dá)CD5分子，B細(xì)胞可分為CD5+B1細(xì)胞和CD5B2細(xì)胞兩個(gè)亞群一、B1細(xì)胞定居于腹膜腔、胸膜腔、腸道固有層，合成低親和力IgM能和多種不同的抗原表位結(jié)合，表現(xiàn)多反應(yīng)性，屬固有免疫細(xì)胞，可自發(fā)分泌天然抗體二、B2細(xì)胞主要定居于淋巴器官，參與體液免疫的主要細(xì)胞性質(zhì)B1細(xì)胞B2細(xì)胞CD5分子表達(dá)+更新的方式自我更新由骨髓產(chǎn)生自發(fā)性Ig的產(chǎn)生高低針對(duì)的抗原碳水化合物類蛋白質(zhì)類分泌的Ig類別IgMIgGIgGIgM特異性多反應(yīng)性單特異性體細(xì)胞高頻突變低/無(wú)高免疫記憶少/無(wú)有第四節(jié)B細(xì)胞的功能一、產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答⒈中和作用某些針對(duì)病原體的抗體，可阻斷病原體與靶細(xì)胞的結(jié)合，抗體的這種作用稱為中和作用⒉調(diào)理作用抗體與病原體表面結(jié)合，其Fc段又可與吞噬細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，將病原體帶至吞噬細(xì)胞處，使之易被吞噬，抗體的這種作用稱為調(diào)理作用⒊參與補(bǔ)體的溶細(xì)胞或溶菌作用⒋ADCC二、提呈可溶性抗原B細(xì)胞可藉BCR結(jié)合可溶性抗原，對(duì)其加工、處理后，以抗原肽－MHC分子復(fù)合物的形式提呈給T細(xì)胞。第十章T淋巴細(xì)胞第一節(jié)T細(xì)胞的分化發(fā)育一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育場(chǎng)所：胸腺由胸腺基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子組成的胸腺微環(huán)境是T細(xì)胞發(fā)育分化的必要條件根據(jù)CD3以及輔助受體CD8的表達(dá)，胸腺中的T細(xì)胞可分為雙陰性(DN)、雙陽(yáng)性(DP)、單陽(yáng)(SP)性三個(gè)階段最核心事件：獲得功能性TCR的表達(dá)、自身MHC限制、自身免疫耐受的形成⒈TCR的發(fā)育基因重排同B細(xì)胞⒉T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的陽(yáng)性選擇部位：胸腺皮質(zhì)，主要由胸腺上皮細(xì)胞發(fā)揮選擇作用。在胸腺皮質(zhì)中，CD4CD8+雙陽(yáng)性T細(xì)胞，其TCR能與胸腺基質(zhì)細(xì)胞表面的MHCⅠ/Ⅱ類分子抗原肽結(jié)合，且具適當(dāng)親和力的DP細(xì)胞分化為單陽(yáng)性（SP）T細(xì)胞，其中與Ⅰ類分子結(jié)合的DP細(xì)胞分化為CD8+T細(xì)胞（SP）；與Ⅱ類分子結(jié)合的DP細(xì)胞分化為CD4+T細(xì)胞（SP）；而不能與MHC抗原肽結(jié)合或親和力過(guò)高的DP細(xì)胞則發(fā)生凋亡遭克隆清除。此過(guò)程也稱為胸腺的陽(yáng)性選擇。意義：陽(yáng)性選擇淘汰了不能與自身MHC分子結(jié)合的T細(xì)胞，使繼續(xù)發(fā)育的SP細(xì)胞的TCR只能與自身MHCⅠ或MHCⅡ類分子結(jié)合，這就使T細(xì)胞獲得了自身MHC限制性。⒊T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的陰性選擇部位：胸腺皮髓交界處、髓質(zhì)，經(jīng)歷陽(yáng)性選擇的SP細(xì)胞在胸腺的皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)還須經(jīng)歷陰性選擇：凡是能識(shí)別自身抗原MHC復(fù)合物、且具有高親和力的SP細(xì)胞發(fā)生凋亡遭克隆清除，其實(shí)質(zhì)是清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，即陰性選擇。意義：陰性選擇淘汰了識(shí)別自身抗原的T細(xì)胞，使繼續(xù)發(fā)育的T細(xì)胞獲得了自身抗原的耐受性。具有兩種性能的成熟T細(xì)胞離開(kāi)胸腺，進(jìn)入血液并移居到外周淋巴組織。第二節(jié)T細(xì)胞的表面分子及其作用一、TCRCD3復(fù)合物TCR為T(mén)細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志，以非共價(jià)鍵與CD3分子結(jié)合，形成TCRCD3復(fù)合物⒈TCR的結(jié)構(gòu)和功能TCR只能特異性識(shí)別抗原提呈細(xì)胞或靶細(xì)胞表面的抗原肽MHC分子復(fù)合物（pMHC），且識(shí)別有雙重特異性，即既要識(shí)別抗原肽的表位，又要識(shí)別自身MHC分子的多態(tài)性部分TCR分為T(mén)CRαβ、TCRγδ兩類⒉CD3分子的結(jié)構(gòu)和功能CD3有五種肽鏈γδεζηCD3分子的功能是：轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化（第一）信號(hào)。二、CD4分子和CD8分子（T細(xì)胞的輔助受體）功能：輔助TCR識(shí)別抗原參與T細(xì)胞活化（第一）信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。CD4與MHCⅡ類分子β鏈的β2結(jié)構(gòu)域結(jié)合；CD8與MHCⅠ類分子重鏈的α3結(jié)構(gòu)域結(jié)合三、協(xié)同刺激分子位于T細(xì)胞膜上的各種膜分子，通過(guò)與APC或靶細(xì)胞上的配基結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)第一信號(hào)由TCR識(shí)別抗原產(chǎn)生，經(jīng)CD3分子將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，作用是使T細(xì)胞克隆被抗原活化后產(chǎn)生的適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有嚴(yán)格的特異性⒈CD28是協(xié)同刺激分子B7的受體。B7分子包括B71（CD80）和B72（CD86），主要表達(dá)于專職APC。CD28分子與B7分子結(jié)合產(chǎn)生的協(xié)同刺激信號(hào)在T細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)抗細(xì)胞凋亡蛋白，刺激T細(xì)胞合成IL2及其他細(xì)胞因子，并促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化。⒉CTLA4（CD152）表達(dá)于已活化的T細(xì)胞上，CTLA4CD80/86結(jié)合，使已活化T細(xì)胞產(chǎn)生抑制信號(hào)。CTLA4分子的胞漿區(qū)有I/VxYxxL基序（免疫受體酪氨酸抑制基序ITIM）?？梢种芓細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。⒊ICOS⒋PD1⒎LFA1和ICAM1⒌CD2又稱綿羊紅細(xì)胞受體人的CD2分子表達(dá)在95％成熟T細(xì)胞、5070%胸腺細(xì)胞以及部分NK細(xì)胞⒍CD40配體主要表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞，其受體CD40表達(dá)于專職APC(B細(xì)胞，巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞)第三節(jié)T細(xì)胞的亞群一、T細(xì)胞按表面標(biāo)志，功能不同分為不同亞群。1．初始T細(xì)胞：未經(jīng)抗原刺激的成熟T細(xì)胞，表達(dá)CD45RA和CD62L。2．效應(yīng)T細(xì)胞：表達(dá)高親和力IL2R，CD44和CD45RO，介導(dǎo)免疫效應(yīng)。3．記憶T細(xì)胞：表達(dá)CD45RO，CD44，介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答。二、αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞1．γδT細(xì)胞：γδT細(xì)胞占T細(xì)胞總數(shù)的5%以下，大多為CD4CD8，主要分布于皮膚，黏膜。γδT細(xì)胞識(shí)別CD1分子提呈的脂類或糖脂抗原，在抗微生物感染中起重要作用。2．αβT細(xì)胞：αβT細(xì)胞占T細(xì)胞總數(shù)95%以上，識(shí)別由MHC分子提呈的蛋白質(zhì)抗原，具有MHC限制性，是介導(dǎo)細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞。三、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞識(shí)別由MHCⅡ類分子提呈的外源性抗原肽，活化后分化為T(mén)h細(xì)胞CD8T細(xì)胞識(shí)