【文章內容簡介】 子的統(tǒng)稱。粘附分子以配體受體配對的方式發(fā)揮作用，導致細胞與細胞間、細胞與基質間或細胞基質細胞之間的粘附，并參與細胞間的識別、細胞的活化和信號轉導、細胞的增殖與分化、細胞的伸展與移動，是免疫應答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎。一、分類：主要介導細胞與細胞外基質的粘附，以及白細胞與血管內皮細胞粘附。都是由αβ兩條鏈經(jīng)非共價鍵組成的異源二聚體：成員L選擇素、P選擇素、E選擇素，選擇素識別的是一些寡糖集團，選擇素在白細胞與內皮細胞黏附、炎癥發(fā)生、淋巴細胞歸巢中發(fā)揮重要作用。二、黏附分子的功能輔助受體和協(xié)同刺激信號指免疫細胞在接受抗原刺激的同時，還必須有輔助受體提供輔助活化信號才能被激活是淋巴細胞的定向遷移，包括淋巴細胞再循環(huán)和白細胞向炎癥部位遷移分子基礎：淋巴細胞歸巢受體（表達在淋巴細胞上的黏附分子），血管地址素（表達在內皮細胞上的黏附分子）第八章主要組織相容性復合體及其編碼分子主要組織相容性復合體(majorhistopatibilityplex,MHC)是一組緊密連鎖的基因群，其編碼的產(chǎn)物稱MHC分子，生物學功能是提呈抗原肽，調控免疫應答，在特異性免疫應答中起重要作用。人的MHC稱為HLA基因（復合體），其產(chǎn)物稱為HLA分子或HLA抗原。第一節(jié)MHC結構及其多基因特性MHC結構復雜，顯示多基因性、多態(tài)性多基因性：指復合體由多個緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能多態(tài)性：指一個基因座位上存在多個等位基因一、經(jīng)典的MHCⅠⅡ類基因經(jīng)典HLAⅠ類基因集中在遠離著絲點的一端，按序包括BCA三個座位經(jīng)典HLAⅡ類基因在復合體中靠近著絲點，結構復雜，順序由DP、DQ、DR三個壓區(qū)組成二、ⅠⅡ類基因的表達產(chǎn)物——HLA分子HLA抗原類別分子結構肽結合結構域表達特點組織分布功能HLAI類（A,B,C）α鏈45kDΑ1+α2共顯性所有有核細胞表面識別和提呈內源性抗原肽，與輔助受體CD8結合，對CTL的識別起限制作用HLAII類(DR,DQ,DP)α鏈35kDβ鏈28kDΑ1+β1共顯性APC，活化的T細胞識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結合，對Th的識別起限制作用第二節(jié)MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念多態(tài)性：指一個基因座位上存在多個等位基因，是一個群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差異HLA等位基因及其產(chǎn)物結構上存在的差異亦即多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構成抗原結合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同二、連鎖不平衡和單體型連鎖不平衡：指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率單體型：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合MHC多態(tài)性從基因的儲備上，造就了不同個體對病原體的反應性和易感性不同。這一現(xiàn)象的群體效應，賦予物種極大的應變能力。第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用MHCⅠⅡ類分子接納抗原肽的結構，是位于該分子遠膜端的抗原結合槽，Ⅰ類分子凹槽兩端封閉Ⅱ兩端開放一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎能與HLA結合的抗原都帶有兩個或兩個以上與MHC分子凹槽相結合的特定部位，稱為錨定位，該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點①特定MHC分子可憑借所需要的共用基序選擇性地結合抗原肽，有一定的專一性②一種類型的MHC分子可以識別一群帶有特定共同基序的肽段，由此構成包容性第四節(jié)MHC的生物學功能一、提呈抗原、參與適應性免疫應答（1）提呈抗原供T細胞識別，啟動特異性免疫應答。MHCI類分子提呈內源性抗原肽供CD8+T細胞識別；MHCII類分子提呈外源性抗原肽供CD4+T細胞識別。（2）介導T細胞在胸腺中的分化、成熟。（3）疾病易感性個體的主要決定者。（4）調控機體免疫功能2．參與固有免疫應答MHC免疫功能相關基因參與對非特異性免疫應答的調控（1）補體基因——參與補體反應和免疫性疾病的發(fā)生。（2）非經(jīng)典Ⅰ類基因——調控NK細胞活性（3）炎癥相關基因——調控炎癥反應第九章B淋巴細胞B細胞由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中的淋巴樣干細胞分化而來，成熟B細胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小結內，不僅能通過產(chǎn)生抗體發(fā)揮特異性體液功能，也是重要的抗原提呈細胞第一節(jié)B細胞的分化發(fā)育骨髓中髓質基質細胞表達的細胞因子和黏附分子是誘導B細胞發(fā)育成熟的必要條件，在中樞免疫器官中分化發(fā)育中主要事件是：功能性BCR的表達、自身免疫耐受的形成一、BCR的基因結構及其重排BCR是表達于B細胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白，B細胞通過BCR識別抗原，接受抗原刺激，啟動體液免疫應答。⒈BCR的胚系基因結構人重鏈基因由編碼可變區(qū)的V、D、J片段以及編碼恒定區(qū)的C片段組成，輕鏈只有V、J⒉BCR的基因重排及其機制V區(qū)基因的重組是通過重組酶作用實現(xiàn)的，重鏈在先Ig的胚系基因是以被分隔開的基因片段的形式成簇存在的，只有通過基因重排形成VDJ（重鏈）或VJ（輕鏈）連接后，再與C基因片段連接，才能編碼完整的Ig多肽鏈，進一步加工，組裝成有功能的BCR⒊等位基因排斥和同種型排斥等位基因排斥：B細胞中位于一對染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達，先重排成功的基因抑制了同源染色體上另一等位基因的重排同種型排斥：κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥，κ輕鏈基因的表達成功即抑制λ輕鏈基因的表達二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制⒈組合造成的多樣性⒉連接造成的多樣性⒊體細胞高頻突變造成的多樣性已成熟B細胞已完成V基因重排，而且發(fā)生在抗原刺激外周淋巴器官生發(fā)中心的B細胞，主要發(fā)生為點突變三、B細胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育第一階段發(fā)生在骨髓：骨髓中的proB細胞重鏈VDJ重排，即轉化為preB細胞，進而發(fā)育為μ+的不成熟B細胞；進一步發(fā)育為μ+δ+的成熟B細胞。B細胞分化的非抗原依賴期，進行陰性選擇。第二階段發(fā)生在外周免疫器官：接受抗原刺激后，B細胞可發(fā)生類型轉換，最終分化為漿細胞。B細胞分化的抗原依賴期，進行陽性選擇。在骨髓中發(fā)育的未成熟B細胞通過上述的克隆清除、受體編輯和失能等機制形成了對自身抗原的中樞免疫耐受。骨髓中未發(fā)育成熟的B細胞，表面表達mIgM，此時的mIgM若與骨髓中的自身抗原結合，不僅不能活化B細胞，反而會導致該細胞凋亡，形成克隆清除；一些識別自身抗原的未成熟B細胞可以通過受體編輯，改變其BCR特異性未成熟B細胞與自身抗原的結合在某些情況下可引起mIgM表達的下調，這類細胞雖然可以進入外周淋巴細胞，但對抗原刺激不產(chǎn)生應答，稱為無能或失能第二節(jié)B細胞的表面分子及其作用一、B細胞抗原受體復合物由識別和結合抗原的mIg和傳遞抗原刺激信號的Igα/Igβ（CD79a/CD79b）異源二聚體組成⒈mIg是B細胞的特征性表面標志，單體形式存在，需要其他分子輔助完成BCR結合抗原后信號的傳遞⒉Igα/Igβ均是免疫球蛋白超家族的成員，胞質區(qū)有免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM），通過募集下游信號分子，轉導特異性抗原與BCR結合所產(chǎn)生的信號二、B細胞共受體（輔助受體）B細胞表面的CD1281非共價相聯(lián)，形成B細胞特異性的多分子活化共受體，提高B細胞對抗原刺激的敏感性三、協(xié)同刺激分子第二信號主要由Th細胞和B細胞表面的協(xié)同刺激分子間的相互作用產(chǎn)生⒈CD40屬腫瘤壞死因子超家族，組成性地表達于成熟B細胞，其配體（CD154）表達于活化T細胞⒉CD80、86靜息B細胞不表達或低表達，活化B細胞表達增強⒊其他黏附分子四、其他表面分子CD232第三節(jié)B細胞的亞群根據(jù)是否表達CD5分子，B細胞可分為CD5+B1細胞和CD5B2細胞兩個亞群一、B1細胞定居于腹膜腔、胸膜腔、腸道固有層，合成低親和力IgM能和多種不同的抗原表位結合，表現(xiàn)多反應性，屬固有免疫細胞，可自發(fā)分泌天然抗體二、B2細胞主要定居于淋巴器官，參與體液免疫的主要細胞性質B1細胞B2細胞CD5分子表達+更新的方式自我更新由骨髓產(chǎn)生自發(fā)性Ig的產(chǎn)生高低針對的抗原碳水化合物類蛋白質類分泌的Ig類別IgMIgGIgGIgM特異性多反應性單特異性體細胞高頻突變低/無高免疫記憶少/無有第四節(jié)B細胞的功能一、產(chǎn)生抗體介導體液免疫應答⒈中和作用某些針對病原體的抗體，可阻斷病原體與靶細胞的結合，抗體的這種作用稱為中和作用⒉調理作用抗體與病原體表面結合，其Fc段又可與吞噬細胞表面的Fc受體結合，將病原體帶至吞噬細胞處，使之易被吞噬，抗體的這種作用稱為調理作用⒊參與補體的溶細胞或溶菌作用⒋ADCC二、提呈可溶性抗原B細胞可藉BCR結合可溶性抗原，對其加工、處理后，以抗原肽－MHC分子復合物的形式提呈給T細胞。第十章T淋巴細胞第一節(jié)T細胞的分化發(fā)育一、T細胞在胸腺中的發(fā)育場所：胸腺由胸腺基質細胞、細胞外基質和細胞因子組成的胸腺微環(huán)境是T細胞發(fā)育分化的必要條件根據(jù)CD3以及輔助受體CD8的表達，胸腺中的T細胞可分為雙陰性(DN)、雙陽性(DP)、單陽(SP)性三個階段最核心事件：獲得功能性TCR的表達、自身MHC限制、自身免疫耐受的形成⒈TCR的發(fā)育基因重排同B細胞⒉T細胞發(fā)育過程中的陽性選擇部位：胸腺皮質，主要由胸腺上皮細胞發(fā)揮選擇作用。在胸腺皮質中，CD4CD8+雙陽性T細胞，其TCR能與胸腺基質細胞表面的MHCⅠ/Ⅱ類分子抗原肽結合，且具適當親和力的DP細胞分化為單陽性（SP）T細胞，其中與Ⅰ類分子結合的DP細胞分化為CD8+T細胞（SP）；與Ⅱ類分子結合的DP細胞分化為CD4+T細胞（SP）；而不能與MHC抗原肽結合或親和力過高的DP細胞則發(fā)生凋亡遭克隆清除。此過程也稱為胸腺的陽性選擇。意義：陽性選擇淘汰了不能與自身MHC分子結合的T細胞，使繼續(xù)發(fā)育的SP細胞的TCR只能與自身MHCⅠ或MHCⅡ類分子結合，這就使T細胞獲得了自身MHC限制性。⒊T細胞發(fā)育過程中的陰性選擇部位：胸腺皮髓交界處、髓質，經(jīng)歷陽性選擇的SP細胞在胸腺的皮髓質交界處及髓質區(qū)還須經(jīng)歷陰性選擇：凡是能識別自身抗原MHC復合物、且具有高親和力的SP細胞發(fā)生凋亡遭克隆清除，其實質是清除自身反應性T細胞，即陰性選擇。意義：陰性選擇淘汰了識別自身抗原的T細胞，使繼續(xù)發(fā)育的T細胞獲得了自身抗原的耐受性。具有兩種性能的成熟T細胞離開胸腺，進入血液并移居到外周淋巴組織。第二節(jié)T細胞的表面分子及其作用一、TCRCD3復合物TCR為T細胞表面的特征性標志，以非共價鍵與CD3分子結合，形成TCRCD3復合物⒈TCR的結構和功能TCR只能特異性識別抗原提呈細胞或靶細胞表面的抗原肽MHC分子復合物（pMHC），且識別有雙重特異性，即既要識別抗原肽的表位，又要識別自身MHC分子的多態(tài)性部分TCR分為TCRαβ、TCRγδ兩類⒉CD3分子的結構和功能CD3有五種肽鏈γδεζηCD3分子的功能是：轉導TCR識別抗原所產(chǎn)生的活化（第一）信號。二、CD4分子和CD8分子（T細胞的輔助受體）功能：輔助TCR識別抗原參與T細胞活化（第一）信號的轉導。CD4與MHCⅡ類分子β鏈的β2結構域結合；CD8與MHCⅠ類分子重鏈的α3結構域結合三、協(xié)同刺激分子位于T細胞膜上的各種膜分子，通過與APC或靶細胞上的配基結合，提供T細胞活化的第二信號第一信號由TCR識別抗原產(chǎn)生，經(jīng)CD3分子將信號轉導至細胞內，作用是使T細胞克隆被抗原活化后產(chǎn)生的適應性免疫應答具有嚴格的特異性⒈CD28是協(xié)同刺激分子B7的受體。B7分子包括B71（CD80）和B72（CD86），主要表達于專職APC。CD28分子與B7分子結合產(chǎn)生的協(xié)同刺激信號在T細胞活化中發(fā)揮重要作用，誘導T細胞表達抗細胞凋亡蛋白，刺激T細胞合成IL2及其他細胞因子，并促進T細胞的增殖和分化。⒉CTLA4（CD152）表達于已活化的T細胞上，CTLA4CD80/86結合，使已活化T細胞產(chǎn)生抑制信號。CTLA4分子的胞漿區(qū)有I/VxYxxL基序（免疫受體酪氨酸抑制基序ITIM）?？梢种芓細胞活化信號的轉導。⒊ICOS⒋PD1⒎LFA1和ICAM1⒌CD2又稱綿羊紅細胞受體人的CD2分子表達在95％成熟T細胞、5070%胸腺細胞以及部分NK細胞⒍CD40配體主要表達于活化的CD4+T細胞，其受體CD40表達于專職APC(B細胞，巨噬細胞、樹突狀細胞)第三節(jié)T細胞的亞群一、T細胞按表面標志，功能不同分為不同亞群。1．初始T細胞：未經(jīng)抗原刺激的成熟T細胞，表達CD45RA和CD62L。2．效應T細胞：表達高親和力IL2R，CD44和CD45RO，介導免疫效應。3．記憶T細胞：表達CD45RO，CD44，介導再次免疫應答。二、αβT細胞和γδT細胞1．γδT細胞：γδT細胞占T細胞總數(shù)的5%以下，大多為CD4CD8，主要分布于皮膚，黏膜。γδT細胞識別CD1分子提呈的脂類或糖脂抗原，在抗微生物感染中起重要作用。2．αβT細胞：αβT細胞占T細胞總數(shù)95%以上，識別由MHC分子提呈的蛋白質抗原，具有MHC限制性，是介導細胞免疫及免疫調節(jié)的主要細胞。三、CD4+T細胞和CD8+T細胞CD4+T細胞識別由MHCⅡ類分子提呈的外源性抗原肽，活化后分化為Th細胞CD8T細胞識