【文章內(nèi)容簡介】 耐藥的作用機(jī)理 機(jī)理研究 納米 藥物 新劑型 的組成、結(jié)構(gòu)和理化特性 對淋巴系統(tǒng)導(dǎo)向效果的影響 納米 藥 物 新劑型的組成、結(jié)構(gòu)和特性對 腫瘤 新生淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞生長抑制 作用的影響 納米 藥物 新劑型 的組成、結(jié)構(gòu)和 理化特性 對其 降低腫瘤細(xì)胞 耐藥性的作用機(jī)理 納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移的 藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)研究 納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)研究 改 善腫瘤治療 納米藥物新劑型的生物 安全性評價(jià) 納米 藥物 新劑型 靶向腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞，抗腫瘤 細(xì)胞 轉(zhuǎn)移 與擴(kuò)散 的機(jī)制研究 納米藥物新劑型改 善腫瘤治療的 藥效學(xué)與生物安全性 評價(jià)研究 基于納米技術(shù)的藥物新劑型改善腫瘤治療效果的研究 納米 藥物 新劑型 的胞內(nèi) 動(dòng)力學(xué)、對相關(guān)酶作用、蛋白的表達(dá) 與 編碼基因變化和藥效 ② 合成新材料 ， 針對 “抗 腫瘤轉(zhuǎn)移 ”與 “降低腫瘤 耐藥性 ”的明確需求，進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的納米藥物新劑型設(shè)計(jì)， 集成化學(xué)改性 和納米表面修飾 等新技術(shù)，合成一系列可生物降解、安全 的納米新材料，這些納米材料 都將是針對上述具體目標(biāo)，由本團(tuán)隊(duì)成員首先合成并開展了相關(guān)研究。 ③ 構(gòu)建新劑型 ，基于 抗 腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤 耐藥性的機(jī)理研究，采用 本團(tuán)隊(duì)成員合成的 納米新材料，設(shè)計(jì)、構(gòu)建 一系列具有特殊功能的 納米藥物新劑型，如具有共輸送化療藥物和 siRNA 功能，同時(shí)又對 溶酶 體 內(nèi)環(huán)境具 pH 響應(yīng)性 的納米載體等 ，在國際上尚未見報(bào)道。 ④ 發(fā)展新技術(shù)， 針對 抗 腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤 耐藥性的需要，發(fā)展一系列新技術(shù)，如化療藥物與其增敏劑或基因藥物的共輸送技術(shù)； 針對新生淋巴管特點(diǎn)，發(fā)展主動(dòng)靶向并抑制其生長、預(yù)防腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移技術(shù)； 利用 納米 載體 的淋巴結(jié)蓄積和激發(fā)免疫系統(tǒng)的雙重作用來 抗淋巴轉(zhuǎn)移 腫瘤的新技術(shù) 等。 可行性分析 ① 目標(biāo)明確、 內(nèi)容 具體 ： 采用自主創(chuàng)新的功能化納米材料，設(shè)計(jì)、構(gòu)建具有自主知識產(chǎn)權(quán)、高效、安全的抗癌納米藥物新劑型，通過在分子、細(xì)胞、組織和整體動(dòng)物水平上對納米藥物新劑型抗腫瘤 轉(zhuǎn)移 及 降低腫瘤耐藥性的作用機(jī)理研究和 生物安全性研究，實(shí)現(xiàn)改善 肺癌和乳腺癌的治療效果這一目標(biāo)。項(xiàng)目的主要研究內(nèi)容是在總結(jié)前期研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科的最新發(fā)展和國家需求，對前期工作的提煉、深化、延伸和發(fā)展， 研究內(nèi)容具體，研究目標(biāo)明確，不僅結(jié)合了項(xiàng)目組成員前期的研究積累，也包含項(xiàng)目組成員的原創(chuàng)性研究思想。 ② 基礎(chǔ)扎實(shí)、硬件一流： 項(xiàng)目組成員已在 納米材料的設(shè)計(jì)，納米藥物新劑型的構(gòu)建及其抗 腫瘤轉(zhuǎn)移 與 耐藥性作用機(jī)理、 生物安全性研究等方面有豐富的積累，在國內(nèi)外一流的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了多篇與前期研究工作密切相關(guān)的論文，并有多個(gè)相關(guān)新劑型研究的經(jīng)驗(yàn)， 取得了一批重要的前期成果，在國內(nèi)外產(chǎn) 生了一定的影響。 這些 前期研究成果 為本項(xiàng)目的實(shí)施奠定了良好的研究工作基礎(chǔ)， 為本項(xiàng)目的順利完成，提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)積累，蘊(yùn)含著取得重要突破的良機(jī) 。 項(xiàng)目承擔(dān)單位 擁有多個(gè)相關(guān)國家實(shí)驗(yàn)室 、國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 或省部級實(shí)驗(yàn)室的一流硬件設(shè)施與藥物研究技術(shù)平臺，包括用于 納米材料合成與表征及納米新劑型構(gòu)建與表征 的 各類先進(jìn)儀器，開展 抗 腫瘤轉(zhuǎn)移 及 降低腫瘤 耐藥 性 機(jī)理與 生物安全性研究 等的各類設(shè)施，為本項(xiàng)目的順利完成，提供了強(qiáng)有力的保障。 ③ 優(yōu)勢團(tuán)隊(duì)、一流人才： 本項(xiàng)目集中了一批具有納米科學(xué)、生物材料學(xué)、化學(xué)、藥劑學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、毒 理學(xué)、分子生物學(xué)研究 等領(lǐng)域 學(xué)術(shù)水平高、富有 進(jìn)取精神和創(chuàng)新意識 的優(yōu)秀研究人員，他們來自 四 個(gè)我國重要的相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和 四個(gè) 國家或省部級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長期以來，這些單位的研究人員在共同承擔(dān)國家重大科研項(xiàng)目的過程中團(tuán)結(jié)協(xié)作、優(yōu)勢互補(bǔ)，課題組之間已經(jīng)形成了緊密的合作關(guān)系，組成了有機(jī)的整體 ； 在 納米材料合成、納米 藥物 新劑型設(shè)計(jì)、腫瘤治療與生物安全性 研究方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。該研究隊(duì)伍已成為我國納米生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究的優(yōu)秀研究群體 之一 ，為本項(xiàng)目的實(shí)施和完成奠定了良好基礎(chǔ)。 組織方式 ① 在組織上強(qiáng)調(diào)體系化，瞄準(zhǔn)總體目標(biāo)，追求 可持續(xù)發(fā)展。組織管理和運(yùn)作體制分項(xiàng)目和課題兩個(gè)層次。項(xiàng)目設(shè)首席科學(xué)家 1 人， 實(shí)行項(xiàng)目首席科學(xué)家負(fù)責(zé)制，由項(xiàng)目首席科學(xué)家負(fù)責(zé)組織、管理、監(jiān)督、協(xié)調(diào) 整個(gè)項(xiàng)目的實(shí)施。首席科學(xué)家聘任若干專家組成項(xiàng)目專家組，參與項(xiàng)目的組織、運(yùn)行 、 領(lǐng)導(dǎo)和管理，協(xié)助首席科學(xué)家，審核和確定項(xiàng)目的學(xué)術(shù)思想、技術(shù)路線及研究計(jì)劃，指導(dǎo)協(xié)調(diào)各課題的工作，督促并考核各課題的進(jìn)展情況。項(xiàng)目專家組由各學(xué)科領(lǐng)域成就卓著的專家組成，承擔(dān)單位之外的專家將占較大比例。 ② 在項(xiàng)目實(shí)施過程中，注重單項(xiàng)技術(shù) 的 集成整合 、 技術(shù)平臺 和信息 資源共享 、 人才隊(duì)伍 交叉融合。 在充分 發(fā)揮項(xiàng)目各承擔(dān)單位的學(xué)科優(yōu)勢和關(guān)鍵技術(shù)研究實(shí)力的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)優(yōu)勢力量的整合和協(xié)同攻關(guān)，克服“各自為戰(zhàn)”的做法，形成功能配套、布局合理、機(jī)制靈活的創(chuàng)新體系 ，將項(xiàng)目實(shí)施的一體化 運(yùn) 行機(jī)制落到實(shí)處 。 研究課題設(shè)置 根據(jù)項(xiàng)目的總體目標(biāo)、擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題和學(xué)術(shù)思路，以采用 納米技術(shù)改善腫瘤的治療效果為核心，精心選擇突破點(diǎn)， 設(shè)置如下四個(gè)課題： 課題一 抗腫瘤納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的設(shè)計(jì)與構(gòu)建 課題二 納米藥物新劑型抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥效與機(jī)理研究 課題三 納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機(jī)理研究 課題四 納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性研究 課題間相互關(guān)系 課題一 針對采用納米技術(shù)改善 腫瘤治療效果的需要，設(shè)計(jì)、合成 新的 功能性納米材料，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)、構(gòu)建具有 抗腫瘤轉(zhuǎn)移和降低腫瘤耐藥性 的納米藥物 新劑型 ，對納米藥物載體和 相關(guān) 納米材料進(jìn)行表征， 為 抗腫瘤轉(zhuǎn)移 （ 課題二 ） 、降低腫瘤耐藥性 （ 課題三 ）及生物安全性（ 課題四 ）研究提供 物質(zhì)基礎(chǔ)。 課題二 根據(jù) “課題一 ”提供的納米藥物 新劑型 ，在分子、細(xì)胞、組織和整體動(dòng)物 水平上研究其 抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥效與 機(jī)理 ， 并將信息反饋給 “課題一 ”，為 “課題一 ”對功能性納米材料 的改進(jìn) 和納米藥物 新劑型 的進(jìn)一步優(yōu)化提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)提供給 “課題四 ”進(jìn)行安全性研究，根據(jù) “課題四 ”的 研究結(jié)果，設(shè)計(jì)安全用藥劑量和給藥途徑 。 課題三 根據(jù) “課題一 ”提供的納米藥物 新劑型 ，在分子、細(xì)胞、組織和整體課題一 抗腫瘤納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的設(shè)計(jì)與構(gòu)建 課題二 效 抗 納 與 腫 米 機(jī) 瘤 藥 理 轉(zhuǎn) 物 研 移 新 究 的 劑 藥 型 課題三 的 降 納 機(jī) 低 米 理 腫 藥 研 瘤 物 究 耐 新 藥 劑 性 型 課題四 納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的生物安全性研究 納米藥物 新劑型 改善 腫瘤治療 動(dòng)物水平上研究其降低 腫瘤耐藥性 的作用機(jī)理，并將信息反饋給 “課題一 ”，為 “課題一 ”對納米藥物 新劑型和相關(guān) 功能性納米材料的進(jìn)一步優(yōu)化提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為 “課題四 ”的研究開展提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 課題四 應(yīng)用 “課題一 ”、 “課題二 ”和 “課題三 ”提供的納米藥物 新劑型 和 抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性 的機(jī)理研究成果，在分子、細(xì)胞、組織和整體動(dòng)物水平上進(jìn)行 納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的 藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和 生物安全性 研究，同時(shí)將信息反饋給 “課題一 ”、 “課題二 ”和 “課題三 ”，為納米藥物 新劑型及相關(guān)納米材料 的進(jìn)一步優(yōu)化 和 抗腫瘤轉(zhuǎn)移與降低腫瘤耐藥性 機(jī)理的進(jìn)一步研究提供指導(dǎo)。 通過 “課題二 ”、 “課題三 ”和 “課題四 ”對 “課題一 ”提供的納米藥物 新劑型 研究和信息反饋，對納米藥物 新劑型 及 相關(guān)納米材料 進(jìn)行優(yōu)化，并再經(jīng) “課題二 ”、 “課題三 ”和 “課題四 ”的循環(huán)研究， 直至構(gòu)建出安全、可控的納米藥物 新劑型 ，實(shí)現(xiàn)改善 肺癌和乳腺癌治療效果 的最終目標(biāo)。 課題名稱、主要研究內(nèi)容、目標(biāo)及相關(guān)信息 課題一： 抗腫瘤納米藥物新劑型及相關(guān)納米材料的設(shè)計(jì)與構(gòu)建 （ 1）研究目標(biāo) ① 獲得擁有自主知識產(chǎn)權(quán)， 具有潛在應(yīng)用價(jià)值，且能用于構(gòu)建抗腫瘤納米藥物新劑型的功能性納米材料 810 種 ② 獲得 具有顯著抗肺癌或乳腺癌 轉(zhuǎn)移的 納米藥物新劑型 45 種，顯著降低腫瘤 耐藥性的 納米藥物新劑型 45 種 ③ 取得一批原創(chuàng)性成果， 發(fā)表高質(zhì)量論文 30篇以上， 申請國內(nèi)外專利 46項(xiàng) ④ 培養(yǎng) 碩士研究生 10名、博士研 究生 8名和博士后 3名 （ 2）主要研究內(nèi)容 ① 根據(jù)構(gòu)建抗腫瘤 轉(zhuǎn)移或 降低 耐藥性納米藥物新劑型的需要，采用生物材料學(xué)、高分子和有機(jī)合成化學(xué)等方法和原理，通過分子設(shè)計(jì)、改性和修飾等技術(shù)，合成相關(guān)的納米 新 材料，包括聚酯類高分子、樹枝狀高分子、脂質(zhì)材料和無機(jī)納米材料等，并對其各種特性進(jìn)行表征。 ② 針對腫瘤轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，通過對 納米藥物載體 進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì) 、 構(gòu)建 能夠特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細(xì)胞中富集，顯著提高化療藥物 對腫瘤轉(zhuǎn)移病 灶部位和新生淋巴管 靶向性、或同時(shí)兼?zhèn)鋵α馨拖到y(tǒng)導(dǎo)向性和轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞靶向性的 納米藥物新劑型 ， 如功能化自組裝納米粒、納米膠束、納米乳、脂質(zhì)