【正文】 信息 資源共享 、 人才隊伍 交叉融合。 ① 提出新思路， 抓住 “轉移 ”與 “耐藥 ”這兩個造成腫瘤難以治愈和復發(fā)的關鍵問題，提出采用功能化的納米材料構建納米藥物新劑型，從 分子、細胞、組織和整體動物水平上系統(tǒng)揭示 抗 腫瘤轉移與降低腫瘤 耐藥性的機理 ，探索其生物安全性的評價方法，力爭在改善腫瘤治療 的 效果方面取得突破。此外，還設計、構建能同時攜載化療藥物和化療增敏劑的 納米藥物新劑型，并對其進行表征。 主要研究內容 針對采用納米技術改善 肺癌和乳腺癌 治療效果這一目標和 擬解決的關鍵科學問題， 本項目擬采用新型的功能 化 納米材料和技術， 設計、 構建安全、高效的抗 腫瘤轉移及 降低腫瘤耐藥性 的納米 藥物新劑型， 研究納米藥物新劑型抗腫瘤轉移 和 降低腫瘤耐藥性的 藥效與 機理 ，研究 納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性。 ③ 利用組織間隙內毛細淋巴管的生理學特征，運用放射性核素和熒光示蹤技術，研究納米藥物新劑型導向淋巴系統(tǒng)的效果；研究 功能化 納米藥物新劑型 的組成、結構 和 理化特性 ， 尤其是 納米尺度、表面親水性和荷電性質等 對淋巴系統(tǒng)導向速度和程度、 對注射部位和正常淋巴結損傷程度 的影響，闡明 納米藥物新劑型 的特性 與正常 組織 的 安全性、 抗淋巴系統(tǒng)轉移 腫瘤 效果間的關系 。 ④ 發(fā)展新技術， 針對 抗 腫瘤轉移與降低腫瘤 耐藥性的需要，發(fā)展一系列新技術，如化療藥物與其增敏劑或基因藥物的共輸送技術； 針對新生淋巴管特點，發(fā)展主動靶向并抑制其生長、預防腫瘤的淋巴轉移技術； 利用 納米 載體 的淋巴結蓄積和激發(fā)免疫系統(tǒng)的雙重作用來 抗淋巴轉移 腫瘤的新技術 等。 課題二 根據 “課題一 ”提供的納米藥物 新劑型 ，在分子、細胞、組織和整體動物 水平上研究其 抗腫瘤轉移的藥效與 機理 ， 并將信息反饋給 “課題一 ”，為 “課題一 ”對功能性納米材料 的改進 和納米藥物 新劑型 的進一步優(yōu)化提供實驗依據，同時提供給 “課題四 ”進行安全性研究，根據 “課題四 ”的 研究結果，設計安全用藥劑量和給藥途徑 。 ② 完成 12 個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前研究，力爭 1 個抗腫瘤納米藥物新制劑獲得臨床批件。 年度 研究內容 預期目標 第 二 年 通過對 納米藥物 新劑型 進行修飾，設計 、 構建 能夠特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細胞中富集，顯著提高化療藥物 對腫瘤轉移病灶部位和新生淋巴管 靶向性、或同時兼?zhèn)鋵α馨拖到y(tǒng)導向性和轉移腫瘤細胞靶向性的 納米藥物新劑型 ； 選用巨噬細胞，比較研究 納米藥物新劑型的尺度、表面親水性和荷電性、功能化納米材料比例或尋靶分子修飾程度等對規(guī)避巨噬細胞攝取的影響，優(yōu)化納米藥物新劑型的處方 ； 選擇肺癌或乳腺癌的 典型 耐藥細胞株，給予納米藥物 新 劑型后，測定耐藥細胞中的藥物濃度、 ATP 含量 等參數(shù)的變化，測定 ATP、 GCS 等酶活性，檢測多藥耐藥轉運蛋白、細胞凋亡相關蛋白及其編碼基因的改變，從分子水平探討 納米 藥物 新劑型 的組成、結構 和 理化特性 等 對這些參數(shù)的影響 ； 研究 納米藥物新劑型 及相關納米材料 在體內的代謝情況，包括在巨噬細胞和白細胞內的代謝過程，在基因和蛋白質水平上研究納米藥物新劑型 及其相關納米材料 與生物大分子和細胞的相互作用規(guī)律 ； 進一步 開展納米藥物新制劑的臨床前研究： 進行影響因素和制劑穩(wěn)定性考察 ， 建立各種動物模型和方法，開展 納米藥物新制劑的 藥物動力學研究，初步評價其藥效學和毒理學。 ④ 對 顯著改善抗 肺癌和乳腺癌轉移 或 降低 腫瘤耐藥的 納米藥物新劑型 及相關納米材料 , 與普通制劑比較 研究 在 整體動物水平上 的 急性毒性、長期毒性和一般藥理學等 ， 通過納米藥物新劑型降低抗腫瘤藥物毒性，提高藥物安全性 ， 為本項目的后續(xù)應用開發(fā)提供保障 。 ③ 研究 納米藥物新劑型 對注射部位和正常淋巴結的損傷程度， 將 藥物導入淋巴系統(tǒng)、新生淋巴管和腫瘤轉移灶的速度與程度，以及抗淋巴轉移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉移的藥效， 優(yōu)選出局部給藥安全、進入淋巴系統(tǒng)速度快、抗腫瘤轉移效果好 的納米藥物新劑型， 闡明 納米藥物新劑型 的特性對 腫瘤抑制效果及組織安全性的關系。項目專家組由各學科領域成就卓著的專家組成，承擔單位之外的專家將占較大比例。 創(chuàng)新性 本項目在學術思路、材料、劑型 和 技術等方面都具有明顯的創(chuàng)新性。 ④ 鑒于 大量基礎研究結果顯示，一些原癌基因在腫瘤細胞的高表達直接導致腫瘤細胞對化療藥物敏感 性 下降，并最終造成腫瘤細胞耐藥，本項目擬設計 、構建 能同時攜載 siRNA或 shRNA、 微小 RNA（或其反義物） 與 化療藥物的納米藥物新劑型，如 PEG化聚酯和帶正電荷高分子的核殼結構納米膠束、納米凝膠、 功能化自組裝納米粒、納米乳、納米脂質 體 等 ， 對其同時攜載 RNA干擾藥物和化療藥物的能力及細 胞內外藥物釋放行為進行評價。運用 化學、生物、藥學、納米 科學等手段 ， 從分子、細胞、組織和整體動物水平四個層次開展以下工作 ： （ 1） 納米藥物新劑型 的構建 及其相應 功能化納米材料的 設計、 合成與表征 根據構建抗腫瘤 轉移或降低腫瘤 耐藥性納米藥物新劑型的需要，通過分子設計、改性和修飾等技術，合成相關的納米 新 材料，并對其各種特性進行表征 ； 針對腫瘤轉移的特點，設計、構建 能夠特異性增加化療藥物在腫瘤組織或細胞中富集，顯著提高化療藥物 對腫瘤轉移病灶部位或腫瘤組織新生淋巴管 選擇性的 納米藥物新劑型，并對其特性進行表征 ； 設計構建能在進入腫瘤細胞后，對腫瘤細胞內特殊環(huán)境具有刺激響應性的納米藥物新劑型，并對其特性進行表征 ； 設計、 構建 能同時攜載 基因 藥物或化療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型，并對其特性進行表征。 ④ 選 擇轉移瘤細胞表面高表達的目標蛋白分子（如 PAR1等），將沉默這些高表達蛋白分子的 siRNA和具有腫瘤選擇性作用的尋靶分子 （如 葉酸、 EGF、 RGD肽、轉鐵蛋白 和 單鏈片段抗體 修飾等） 組裝到納米藥物新劑型上，利用納米藥物新劑型將 siRNA等定向輸送到淋巴結中的腫瘤細胞，同時利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應水平的特性，促進免疫細胞攻擊轉移到淋巴結中的腫瘤細胞，通過上述兩種作用的有機結合來抗淋巴轉移腫瘤。 可行性分析 ① 目標明確、 內容 具體 ： 采用自主創(chuàng)新的功能化納米材料，設計、構建具有自主知識產權、高效、安全的抗癌納米藥物新劑型，通過在分子、細胞、組織和整體動物水平上對納米藥物新劑型抗腫瘤 轉移 及 降低腫瘤耐藥性的作用機理研究和 生物安全性研究，實現(xiàn)改善 肺癌和乳腺癌的治療效果這一目標。 課題三 根據 “課題一 ”提供的納米藥物 新劑型 ，在分子、細胞、組織和整體課題一 抗腫瘤納米藥物新劑型及相關納米材料的設計與構建 課題二 效 抗 納 與 腫 米 機 瘤 藥 理 轉 物 研 移 新 究 的 劑 藥 型 課題三 的 降 納 機 低 米 理 腫 藥 研 瘤 物 究 耐 新 藥 劑 性 型 課題四 納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性研究 納米藥物 新劑型 改善 腫瘤治療 動物水平上研究其降低 腫瘤耐藥性 的作用機理，并將信息反饋給 “課題一 ”，為 “課題一 ”對納米藥物 新劑型和相關 功能性納米材料的進一步優(yōu)化提供實驗依據，也為 “課題四 ”的研究開展提供理論和實驗依據。 ③ 取得一批原創(chuàng)性成果， 發(fā)表高質量論文 20篇以上， 申請國內外專利 1012項 ④ 培養(yǎng) 碩士研究生 10 名、博士研究生 8 名和博士后 3 名 （ 2）主要研究內容 ① 以紫杉 烷類、 阿霉素 、鉑類 和氟脲嘧啶 等抗腫瘤藥物 為研究藥物 ， 選擇肺癌和乳腺癌 的典型 耐藥細胞株，考察納米 藥物 新 劑型 的 攝取、胞內滯留、轉運等過程，測定腫瘤耐藥細胞的細胞周期、細胞膜流動性、細胞毒性、細胞增殖與凋亡等參數(shù)，從細胞水平研究其與 納米 藥物 新劑型 的 劑型因素和特性 的 關系。 設計、合成和篩選 可生物降解的 功能 性 納米 新 材料 3 種以上 ， 構建 抗腫瘤 轉移或 耐藥性 納米 藥物新劑型 4種以上； 闡明 納米藥物新劑型的尺度、表面親水性和荷電性、功能化納米材料比例或尋靶分子修飾程度等對規(guī)避巨噬細胞攝取的影響 ； 從 分子水平探討 納米 藥物 新劑型的組成、結構、理化特性 等 對 耐藥細胞中的藥物濃度、 ATP 含量 等參數(shù) 和ATP、 GCS 等酶活性的影響 ； 提高 12個 治療 肺癌或乳腺癌 藥物的功效 ，開展 1個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前 研究工作； 在基因和蛋白質水平上 初步 闡明納米藥物新劑型 及其相關納米材料與生物大分子和細胞的相互作用規(guī)律 ； 在 國際重要學術 刊物 上 發(fā)表 高質量 SCI 論文 1518 篇 ；申請相關專利46 項；培養(yǎng)博士生 610 名、碩士生812 名 、博士后 23 名。 ③ 對 顯著改善抗 肺癌和乳腺癌轉移 或 降低 腫瘤耐藥性的 納米藥物新劑型 及相關納米材料 ,與傳統(tǒng)制劑對比研究 在整體動物水平上 的藥代動力學特征與毒性的關系 ，揭示 納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會產生新的安全 性 問題 。 研究 不同納米藥物 新