【正文】 凋亡等參數(shù)，從細胞水平研究其與 納米 藥物 新劑型 的 劑型因素和特性 的 關系。 （ 3）承擔單位、課題負責人及主要學術骨干 ① 承擔單位： 中國科學院上海藥物研究所 參加單位： 中國科學技術大學 ② 課題負責人及主要學術骨干 課題負責人： 李亞平 主要學術骨干： 鐘大放、林莉萍、洪春雁、陳奕、李柯、 楊永新、 高志偉 （ 4）經(jīng)費比例 占總資助經(jīng)費的 30％。 （ 2）主要研究內容 ① 研究抗 肺癌和乳腺癌轉移 或 降低 腫瘤耐藥性 納米藥物新劑型 及相關納米材料 的組成、結構 和 理化特性等對細胞分裂、增殖、凋亡等過程 及 相關信號傳導通路調控的影響，在細胞水平上初步闡明抗癌納米藥物新劑型 及相關納米材料 的生物安全性。 （ 3）承擔單位、課題負責人及主要學術骨干 ① 承擔單位 ： 中國科學院 高能物理研究所 ② 課題負責人及主要學術骨干 課題負責人： 秘曉林 主要學術骨干： 陳春英、 吳雁、 白偉、 王勤、關銘、 葉昶、 常雪靈、 李煒 （ 4）經(jīng)費比例 占總資助經(jīng)費的 25％。 設計、合成和篩選 可生物降解的 功能 性 納米 新 材料 3 種以上 ， 構建 抗腫瘤 轉移或 耐藥性 納米 藥物新劑型 4種以上； 闡明 納米藥物新劑型的尺度、表面親水性和荷電性、功能化納米材料比例或尋靶分子修飾程度等對規(guī)避巨噬細胞攝取的影響 ； 從 分子水平探討 納米 藥物 新劑型的組成、結構、理化特性 等 對 耐藥細胞中的藥物濃度、 ATP 含量 等參數(shù) 和ATP、 GCS 等酶活性的影響 ； 提高 12個 治療 肺癌或乳腺癌 藥物的功效 ，開展 1個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前 研究工作； 在基因和蛋白質水平上 初步 闡明納米藥物新劑型 及其相關納米材料與生物大分子和細胞的相互作用規(guī)律 ； 在 國際重要學術 刊物 上 發(fā)表 高質量 SCI 論文 1518 篇 ；申請相關專利46 項；培養(yǎng)博士生 610 名、碩士生812 名 、博士后 23 名。 年度 研究內容 預期目標 第 五 年 設計 、 合成能同時攜載化療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型，增加腫瘤耐藥細胞對化療藥物的敏感性，并對其理化特性進行表征 ； 對 共同包載 siRNA 或 shRNA、 微小 RNA 藥物（或其反義物）或化療藥物增敏劑 與化療藥物 的 納米藥物新劑型進行 干擾腫瘤轉移啟動過程，抗淋巴轉移腫瘤和抑制腫瘤淋巴轉移功效的研究；利用納米藥物新劑型激發(fā)免疫系統(tǒng)固有免疫反應水平的特性，研究增強免疫細胞攻擊淋巴結中轉移腫瘤細胞的能力 ； 選用耐藥腫瘤細胞及相應敏感腫瘤細胞建立的動物模型， 進行體內藥效學評價，包括模型動物的體重變化、腫瘤生長情況 等 ， 從整體動物水平評價納米 藥物 新劑型降低腫瘤 耐藥 的效果 ； 對 顯著改善抗 肺癌和乳腺癌轉移或 降低 腫瘤耐藥的 納米藥物新劑型及相關納米材料 ,進一步研究 在整體動物水平上 的 急性毒性、長期毒性和一般藥理學等 ， 通過納米藥物新劑型降低抗腫瘤藥物 毒性，提高藥物安全性 ； 進行相關數(shù)據(jù)總結及成果鑒定 設計、合成和篩選 可生物降解的 功能性 納米 新 材料 3 種以上 ， 構建 抗腫瘤 轉移或 降低腫瘤 耐藥性 納米 藥物新劑型 3 種以上； 進一步 優(yōu)選局部給藥安全、進入淋巴系統(tǒng)速度快、抗腫瘤轉移效果好 的納米藥物新劑型， 闡明 納米藥物新劑型 的特性對 腫瘤抑制效果及組織安全性的關系 ； 從 整體動物水平評價納米 藥物 新劑型降低腫瘤 耐藥 的效果 ， 闡明 納米藥物 新 劑型 的 劑型因素 和特性 與其藥效 之間的關系 ； 提高 1個 治療 肺癌或乳腺癌 藥物 的功效 ，完成 1個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前 研究工作； 揭示 納米材料與 傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后的安全 性 問題 ； 在 國際重要學術刊物 上 發(fā)表 高質量 SCI 論文 2225 篇 ；申請相關專利46 項；培養(yǎng)博士生 610 名、碩士生812 名 、博士后 23 名。 研究納米 藥物 新 劑型 在耐藥模型動物體內的吸收、分布、代 謝 和 排泄等藥物動力學過程，定性和定量研究納米 藥物 新 劑型 在體內耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點，從整體動物水平上考察納米 藥物 新 劑型 的 劑型因素 和特性 與其 體內過程之間關系 ； 對 顯著改善抗 肺癌和乳腺癌轉移或 降低 腫瘤耐藥性的 納米藥物新劑型 及相關納米材料 ,與傳統(tǒng)制劑對比研究 在整體動物水平上 的藥代動力學特征與毒性的關系 ，揭示 納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會產(chǎn)生新的安全 性 問題 ； 設計、合成與篩選 可生物降解的 功能性 納米 新 材料 3 種以上 ， 構建 抗腫瘤 轉移或 耐藥性 納米 藥物新劑型 3種以上； 闡明 不同納米藥物 新劑型對 腫瘤細胞與血管及淋巴管、淋巴結內皮細胞粘附 “著床 ”的能力及著床瘤細胞向周圍浸潤、生長繁殖、形成轉移瘤等能力的影響 ； 從整體動物水平上考察納米 藥物新 劑型 的 劑型因素 和特性 與其 體內過程之間的關系 ； 提高 1個 治療 肺癌或乳腺癌 藥物 的功效 ，繼續(xù)完成 1個抗肺癌或乳腺癌納米藥物新制劑的臨床前 研究工作； 初步揭示 納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會產(chǎn)生新的安全 性 問題 ； 在 國際重要學術刊物 上 發(fā)表 高質量 SCI 論文 2225 篇 ；申請相關專利46 項；培養(yǎng)博士生 610 名、碩士生812 名 、博士后 23 名。 設計、合成與篩選 可生物降解的 功能性 納米 新 材料 5 種以上 ， 構建 抗腫瘤 轉移或 降低 耐藥性 納米 藥物新劑型 3 種以上； 闡明 納米藥物新劑型 的組成、結構和理化 特性 等 對腫瘤細胞特異性攝取和毒性的影響； 闡明 納米 藥物新劑型 的 組成、 結構與特性等對 腫瘤 耐藥 細胞 攝取、胞內滯留、轉運等過程 的影響 ； 建立各種研究方法和模型，包括 不同 的 動物模 型以及 各種定量 、 定性 的現(xiàn)代 分析 測試 手段與方法，符合后續(xù)研究工作的需要； 闡明 納米藥物新劑型 及相關納米材料 的組成、結構 和 理化特性等對細胞分裂、增殖、凋亡等過程和相關信號傳導通路調控的影響 ； 開展納米藥物新制劑的臨床前研究 ； 在 國際重要學術刊物 上 發(fā)表 高質量 SCI 論文 1215 篇 ；申請相關專利35 項；培養(yǎng)博士生 610 名、碩士生812 名 、博士 后 23 名。 ③ 對 顯著改善抗 肺癌和乳腺癌轉移 或 降低 腫瘤耐藥性的 納米藥物新劑型 及相關納米材料 ,與傳統(tǒng)制劑對比研究 在整體動物水平上 的藥代動力學特征與毒性的關系 ，揭示 納米材料與傳統(tǒng)藥物組成載藥系統(tǒng)、協(xié)同增效后是否會產(chǎn)生新的安全 性 問題 。 ② 初步 建立抗 腫瘤 納米 藥物 新劑型生物安全性評價的技術體系，完成 12個抗 腫瘤 納米藥物新制劑的生物安全性評價。 ③ 選 用 肺癌或乳腺癌 典型 耐藥細胞和相應敏感細胞建立腫瘤動物模型，研究納米 藥物 新 劑型 在模型動物體內的吸收、分布、代謝 和 排泄等動力學過程，定性和定量研究納米 藥物 新 劑型 在體內耐藥腫瘤和敏感腫瘤中的分布特點，從整體動物水平上考察納米 藥物 新 劑型 的 劑型因素 和特性 與其 體內過程之間的關系 。 課題三： 納米藥物新劑型 降低 腫瘤耐藥 性 的機理研究 （ 1）研究目標 ① 初步 建立 納米技術降低腫瘤 耐藥性 的技術體系，改善 34個 抗腫瘤藥物在降低腫瘤耐藥方面 的功效。 研究 不同納米藥物 新劑型 對腫瘤細胞從原發(fā)瘤解離，并進入周圍組織的能力，腫瘤細胞進入脈管系統(tǒng)的能力，腫瘤細胞與血管及淋巴管、淋巴結內皮細胞粘附 “著床 ”的能力及著床瘤細胞向周圍浸潤、生長繁殖、形成轉移瘤等能力的影響 。 ④ 根據(jù)共輸送多種藥物、協(xié)同增效 ， 降低腫瘤耐藥 性 的需要， 設計 、 合成能同時攜載 siRNA、微小 RNA藥物（或其反義物）或化療藥物增敏劑與化療藥物的納米藥物新劑型，增加腫瘤耐藥細胞 對化療藥物的敏感性，并對其理化特性進行表征。 通過 “課題二 ”、 “課題三 ”和 “課題四 ”對 “課題一 ”提供的納米藥物 新劑型 研究和信息反饋，對納米藥物 新劑型 及 相關納米材料 進行優(yōu)化，并再經(jīng) “課題二 ”、 “課題三 ”和 “課題四 ”的循環(huán)研究， 直至構建出安全、可控的納米藥物 新劑型 ，實現(xiàn)改善 肺癌和乳腺癌治療效果 的最終目標。 研究課題設置 根據(jù)項目的總體目標、擬解決的關鍵科學問題和學術思路，以采用 納米技術改善腫瘤的治療效果為核心，精心選擇突破點， 設置如下四個課題： 課題一 抗腫瘤納米藥物新劑型及相關納米材料的設計與構建 課題二 納米藥物新劑型抗腫瘤轉移的藥效與機理研究 課題三 納米藥物新劑型降低腫瘤耐藥性的機理研究 課題四 納米藥物新劑型及相關納米材料的生物安全性研究 課題間相互關系 課題一 針對采用納米技術改善 腫瘤治療效果的需要，設計、合成 新的 功能性納米材料，并在此基礎上設計、構建具有 抗腫瘤轉移和降低腫瘤耐藥性 的納米藥物 新劑型 ，對納米藥物載體和 相關 納米材料進行表征，