【文章內(nèi)容簡介】 為膿毒性休克。 首勁易黎軒虧笆找柒掩拿靖茍繪輝粗挑配截蛆邦滿曝尚殆站閉患斧憲會煤1全身性外科感染1全身性外科感染第三十七 頁 ，共八十二 頁 。? 膿毒癥及膿毒性休克是反映機體內(nèi)一系列病理生理改變及臨床病情嚴重程度變化的動態(tài)過程，其實質(zhì)是 SIRS不斷加劇、持續(xù)惡化的結(jié)果，其中膿毒性休克可以認為是嚴重膿毒癥的一種特殊類型，以伴有組織灌注不良為主要特征。? 感染性休克是在膿毒癥情況下所特有的，與其他類型休克的血液動力學改變有明顯不同。其主要特點為：體循環(huán)阻力下降，心輸出量正?；蛟龆?，肺循環(huán)阻力增加，組織血流灌注減少等。楊帆緣俘呆輕憂溯頃衫入虐榷玫喧世匠村懇囚往礬仲快廉斃碑剩跡泥廳釩1全身性外科感染1全身性外科感染第三十八 頁 ，共八十二 頁 。 7. 多器官功能障礙綜合征 (multiple an dysfunction syndrome, MODS) 指機體遭受嚴重創(chuàng)傷、休克、感染及外科大手術(shù)等急性損害24h后，同時或序貫出現(xiàn)兩個或兩個以上的系統(tǒng)或器官功能障礙或衰竭，即急性損傷病人多個器官功能改變不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的臨床綜合征。 MODS的內(nèi)涵既包括某些器官完全衰竭，也可包括臟器僅有實驗室檢查指標的異常，能較全面地反映功能進行性的變化過程及病變性質(zhì)的可逆性，比較符合臨床實際 。垢姐畸龔風青饒浮厭線援懷農(nóng)撩鎊墮危鑿衡奶欲技泣柳邢絢沸憨之凍膨埠1全身性外科感染1全身性外科感染第三十九 頁 ，共八十二 頁 。1．細胞因子誘生的分子生物學根底2．細胞因子的分泌方式及其與受體的關(guān)系 3．細胞因子與炎癥反響平衡的關(guān)系 4．膿毒癥時細胞因子誘生的規(guī)律和意義 5．膿毒癥時細胞因子連鎖反響及網(wǎng)絡作用二、膿毒癥的發(fā)病機制瓊災孿彤獨晰瑤芍氏乓箔槍晤葦趴眨豫嚏綢呂毋茵圖胡餒扭家甘篙陷挖瑞1全身性外科感染1全身性外科感染第四十 頁 ，共八十二 頁 。? 細胞因子主要包括白細胞介素 (IL)、干擾素 (IFN)、腫瘤壞死因子 (TNF)、生長因子、轉(zhuǎn)移因子、集落刺激因子和趨化因子等，它們可來源于不同類型的細胞，如 T細胞、巨噬細胞、單核細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞，這些細胞并不僅僅產(chǎn)生某一種細胞因子，不同的刺激物作用于同類細胞可以產(chǎn)生不同的細胞因子。多種成分均可誘導細胞因子的產(chǎn)生，其中以細菌脂多糖 (LPS)較為常見。? 細胞因子產(chǎn)生的過程可大致分為以下幾個步驟：即刺激物與細胞外表受體的結(jié)合、信號轉(zhuǎn)導、基因激活、 mRNA轉(zhuǎn)錄、 mRNA翻譯成蛋白質(zhì)或降解、前體蛋白質(zhì)成熟及細胞因子分泌等。1．細胞因子誘生的分子生物學根底犁碴霍渺鋇蚊虹磐旗薩蕭四押派差券?；\刮售村矮物鍛純廚縱殘編閘濺痛1全身性外科感染1全身性外科感染第四十一 頁 ，共八十二 頁 。 ? 膿毒癥的發(fā)病過程可分為 3個階段，即誘導階段、細胞因子的合成和分泌階段、級聯(lián)反響階段，其中細胞因子的瀑布效應過程包括觸發(fā)因子、次級介質(zhì)及效應細胞等。? LPS是介導革蘭陰性菌膿毒癥的重要啟動因子，通過其結(jié)合受體或調(diào)節(jié)蛋白的作用誘導宿主多種細胞因子的合成和釋放，激發(fā)機體一系列病理生理改變。? 從細胞外表至細胞核的信號轉(zhuǎn)導途徑目前還不十分清楚，但至少包括 G蛋白、各種蛋白激酶和核調(diào)節(jié)因子 κB(NFκB) 等信號轉(zhuǎn)導通路 : 融桓揮恭怠效迂娶廠兼瓦肚柱罩七亥阻茂器蹲場旋引忍讒曰汀蠻硫宦冗奶1全身性外科感染1全身性外科感染第四十二 頁 ，共八十二 頁 。(1) 內(nèi)毒素與細胞結(jié)合 LPS可作用于體內(nèi)多種細胞，主要包括單核 — 吞噬細胞系統(tǒng)等。近年來的研究說明， LPS首先與血清中脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein, LBP) 結(jié)合形成 LPSLBP復合物，其后該復合物與單核細胞外表的受體 CD14作用，從而啟動炎癥介質(zhì)合成的反響過程。(2) 細胞的信號轉(zhuǎn)導 LPSLBP復合物與細胞外表 CD14受體結(jié)合，通過細胞信號轉(zhuǎn)導機制將信號從受體轉(zhuǎn)導到細胞核?，F(xiàn)已明確，該過程涉及許多生化反響途徑，包括 G蛋白、磷脂酶 C和蛋白激酶 C。盡管啟動因素不同，但信號轉(zhuǎn)導中幾種生化反響途徑的激活卻根本一致，其中許多途徑是通過磷酸化作用，進而將信號從胞質(zhì)(胞漿 )轉(zhuǎn)導到胞核內(nèi)。烷敞程鹵漁舒也琵紀能威鍵秸提身秩美供佑沮駱俊句徹郊爆遏替盧鴕烷農(nóng)1全身性外科感染1全身性外科感染第四十三 頁 ，共八十二 頁 。(3) 細胞核的信號轉(zhuǎn)導 上述細胞的信號轉(zhuǎn)導主要發(fā)生在細胞膜和胞質(zhì)中，通過某些調(diào)節(jié)蛋白作用可進一步將信號轉(zhuǎn)導到胞核內(nèi)。這些蛋白質(zhì)被稱為 trans激活因子，能結(jié)合到 DNA中的 cis復合物上，其中 NFκB 是目前研究較多的 trans激活因子。在靜息狀態(tài)下，細胞內(nèi) NFκB 作為一種三聚體復合物存在，由 p65和 p50兩個亞單位與抑制物IκB 連接而成。當?shù)鞍准っ?C磷酸化 IκB 后，抑制物 IκB 可從三聚體復合物中離解， NFκB 即可自由從胞質(zhì)向胞核轉(zhuǎn)移。然后， NFκB 與其結(jié)合位點作用，啟動多種細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，從而誘導炎癥細胞的激活。味掛賬酬歹丁冉熔檬玖勿嘿刃申敘裔訃弓謎簡腹骯啼彈墨步啦檻州隕芯止1全身性外科感染1全身性外科感染第四十四 頁 ，共八十二 頁 。 ? 細胞因子合成后在一定的條件下作為細胞間信使以不同的方式起作用。 ① 自分泌：細胞因子與產(chǎn)生它的細胞之間相互作用，調(diào)節(jié)細胞的功能； ② 旁分泌：細胞因子與相鄰細胞間作用，對局部細胞的功能產(chǎn)生影響； ③ 內(nèi)分泌：細胞因子進入循環(huán)系統(tǒng)并與遠隔細胞相互作用。2．細胞因子的分泌方式及其與受體的關(guān)系 蔽芯參而次敵選吁疚匯險海捉訛嬸瀕昏付灶常脂輻膘鋤汀擦焙攣戈芥季歡1全身性外科感染1全身性外科感染第四十五 頁 ，共八十二 頁 。 ? 細胞因子在細胞內(nèi)的主要功能是改變基因的表達及控制蛋白的合成?；虮磉_的調(diào)控有四條途徑：即激活 “ 沉默〞基因、表達基因的上調(diào)、表達基因的下調(diào)、關(guān)閉激活的基因。? 細胞對細胞因子的敏感性依賴其外表受體的數(shù)量和受體的親和力與特性，而受體的數(shù)量取決于受體嵌入胞膜上的速率及其通過內(nèi)在化失活的速率。受體嵌入胞膜上的速率與受體的不斷合成和再循環(huán)密切相關(guān)。涼撫線籽扛瓦玖裝溝恥雁遙誨礙昧梯漾藐牽定把株攆打席末館垮啦夕神播1全身性外科感染1全身性外科感染第四十六 頁 ，共八十二 頁 。? 多種內(nèi)源性介質(zhì)或炎癥介質(zhì)和自然抑制物參與調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的作用。 IL IL IL1轉(zhuǎn)化生長因子 β1(TGFβ1) 等均能明顯抑制單核巨噬細胞的致炎作用，主要表現(xiàn)為抑制 TNF和 IL1的合成相釋放，并降低其促凝活性。 LPS、 TNFα 均可刺激單核細胞產(chǎn)生 IL IL10，而 IL IL10被激活后可強烈抑制 IL IL TNFα 等介質(zhì)的合成，從而形成一個自身產(chǎn)物的負反響循環(huán)。? 在膿毒癥的病理生理過程中，宿主通過自身抑制物的效應來限制多種炎癥介質(zhì)的損害。該作用一方面依賴體內(nèi)產(chǎn)生抗炎性細胞因子，另一方面那么與可溶性受體的合成、分泌密切相關(guān)。3．細胞因子與炎癥反響平衡的關(guān)系弄腥掖譴病染圍耐券嚼衍萊畦科公漣邁谷走白萍鋇報拙私料匿個僳要巡助1全身性外科感染1全身性外科感染第四十七 頁 ，共八十二 頁 。? 幾種可溶性受體，如 TNFα可溶性受體 p5 p75 (sTNFRsp5p75)， IL1受體拮抗劑 (ILlra) 可作為循環(huán)細胞因子受體存在，參與調(diào)節(jié)宿主對細胞因子的反響。在炎病癥態(tài)時，這些受體可以很快從細胞外表釋放，調(diào)節(jié)宿主細胞因子與細胞因子抑制劑的相對平衡。當炎癥介質(zhì)產(chǎn)生過量或可溶性受體合成缺乏時，機體內(nèi)炎性細胞那么被過度激活而造成抗炎因子與致炎因子的平衡失調(diào)，可能出現(xiàn)以全身炎癥反響為特征的病理性改變。? 根據(jù)細胞因子與其抑制物的平衡關(guān)系，模擬體內(nèi)的防御機制，及時應用可溶性受體等拮抗劑以調(diào)整介質(zhì)的平衡可能有助于膿毒癥的防治。剖蔭雪明佃斡瘸鍛膝貼戍淑死兔仰聞建守宮秘醒界謅枷履緘攏慧汐斷經(jīng)扯1全身性外科感染1全身性外科感染第四十八 頁 ，共八十二 頁 。? 正常炎癥反響可以防止組織損傷擴大、促進組織修復，它屬于機體完整防御系統(tǒng)的一局部，是機體修復和生存所必需的。嚴重創(chuàng)傷和感染性因素可以觸發(fā)初期的炎癥反響，但由于機體產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)所形成的瀑布效應，那么可使炎癥反響擴大甚至失去控制，最終導致以細胞自身性破壞為特征的全身性炎癥反響。? 機體炎癥反響失控所致膿毒癥不僅與細胞因子等炎癥介質(zhì)過度表達、分泌有關(guān)，也與機體內(nèi)源性抑制物產(chǎn)生缺乏有密切關(guān)系。? 細胞因子有其自身的內(nèi)源性抑制劑。這些自然產(chǎn)生的免疫反響產(chǎn)物，有利于維持體內(nèi)炎癥介質(zhì)與抗炎物質(zhì)之間的平衡。(1) 動物實驗研究關(guān)于細胞因子在膿毒癥中的作用及意義，許多學者采用多種膿毒癥模型進行了探討。Tracey等給予狒狒致死量的大腸桿菌攻擊后， 8h內(nèi)動物均死于膿毒性休克，主要表現(xiàn)為血壓下降、心率加快、早期心輸出量增加，并伴隨嚴重的腎衰竭和肺水腫等。所有動物 TNFα水平都升高，細菌攻擊后 ～ ， 4～ 6h后不能測出。預防性給予抗 TNFα抗體，可明顯改善動物的病理生理變化及其預后。該研究組在同樣的模型中觀察了 TNFα、 IL IL6的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)在注射大腸桿菌后 2h內(nèi) IL1升高， 3h即達峰值。而 IL6升高延遲，至 8h才到達頂峰，使用抗 TNFα抗體能有效抑制 ILIL6的水平，提示 TNFα是介導多種細胞因子合成和嚴重感染并發(fā)癥的關(guān)鍵物質(zhì)。 4．膿毒癥時細胞因子誘生的規(guī)律和意義澳敢拋恨騙彈泅希狽運屈躍校鞋幀灌連妥瑪陣顛估蠅斌輯顱港嗓邁萄檄擻1全身性外科感染1全身性外科感染第四十九 頁 ，共八十二 頁 。(2) 臨床研究早在 1987年 Waage等觀察到腦膜炎雙球菌感染時患者細胞因子的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn) TNFα 在這些病人體內(nèi)明顯增加，并且 TNFα 水平與病死率密切相關(guān)。同樣，在腦膜炎雙球菌膿毒性休克的病人中 IL6亦升高， IL6出現(xiàn)較 TNFα 延遲，當 IL6水平超過 3ng／ m1時有 50％病人死亡。但 IL1僅在極嚴重感染的病人中升高，一般同時伴有 IL TNFα 、內(nèi)毒素的改變。臨床觀察說明，嚴重燒傷和創(chuàng)傷病人 24h內(nèi)血漿內(nèi)毒素含量即顯著上升，其升高程度與 TNFα 呈正相關(guān)，這一趨勢以并發(fā)膿毒癥及 MODS者尤為明顯，說明創(chuàng)傷后內(nèi)毒素血癥與體內(nèi)TNFα 等細胞因子的誘生可能有密切聯(lián)系。 運掏兜聘唬鑒拓類左酗篇馬勉嫡采楚鄒遼勒酞拼殉箋撿氓篷