內(nèi)毒素激活內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)機(jī)制的研究進(jìn)展(編輯修改稿)
2024-10-03 15:23 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 有某些共同的特征。發(fā)現(xiàn)并鑒定內(nèi)皮細(xì)胞膜上的Rt是了解LPS 激活內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)鍵，這除了可以豐富LPS受體的基本理論外，也將為內(nèi)毒素休克的治療提供一個(gè)靶子。 三、LPS激活細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制 目前的研究表明，絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPKs）在LPS引起的細(xì)胞反應(yīng)中起著重要的作用［10］。在哺乳細(xì)胞至少已克隆了ERKJNK、p38和NEK5四個(gè)MAPK亞族［10，11］。這些不同的亞族激酶被不同上游激酶調(diào)節(jié)，并介導(dǎo)不同的細(xì)胞反應(yīng)［11，12］。目前，雖然還沒有關(guān)于LPS對(duì)ERK5通路影響的報(bào)道， 對(duì)其他MAPK亞族激活的報(bào)道已有不少［9，10］。 Weinstein等發(fā)現(xiàn)LPS刺激巨噬細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的多個(gè)蛋白質(zhì)磷酸化，其中兩個(gè)磷酸化蛋白質(zhì)ERK1和ERK2被確認(rèn)為是MAPK超家族的成員。這提示酪氨酸激酶和MAPK超家族參與了LPS介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，采取的是與其它配基如生長因子、細(xì)胞因子或激素相似的模式，LPS或LPSCD14復(fù)合物與跨膜受體結(jié)合，啟動(dòng)一系列的快速反應(yīng)，包括脂類遞質(zhì)形成，跨膜受體蛋白胞漿段的磷酸化和/或去磷酸化，幾分鐘后相繼帶來低分子量GTP酶通過適配蛋白(adaptor protein)在胞漿膜內(nèi)側(cè)聚集，使多個(gè)蛋白激酶激活。雙位點(diǎn)特異性激酶MEK/MKK (MAP kinase kinase)被激活后，使MAPK臨近的蘇氨酸(threonine, T)和酪氨酸(tyrosine, Y) 磷酸化激活［11］。 [!] 細(xì)胞對(duì)LPS反應(yīng)，引起多種蛋白發(fā)生酪氨酸磷酸化。在鑒定這些磷酸化蛋白質(zhì)的研究中，除了已知的ERK外，還發(fā)現(xiàn)和克隆了一個(gè)新的MAPK，p38［10］。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)p38可被細(xì)菌成分、致炎因子和細(xì)胞外物理化學(xué)應(yīng)激等激活［10，12］。Lee等發(fā)現(xiàn)p38能被一族以FHPI(即SB202190)為代表的吡啶異咪噠唑衍生物所抑制，而且這種抑制作用顯著[1][2][3]下一頁 減少單核細(xì)胞的TNFα產(chǎn)量。這一發(fā)現(xiàn)使人們普遍認(rèn)識(shí)到p38在LPS誘導(dǎo)TNF生成中的重要性。最近，我們發(fā)現(xiàn)和克隆了三個(gè)新的p38亞型，即p38β、p38γ和p38δ［12，13］。而p38和p38β都能被FHPI所抑制，很顯然這些不同亞型在介導(dǎo)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)中的差異是我們將來所要重點(diǎn)研究的問題之一。 amp。lt。 bramp。gt?！ PS處理某些細(xì)胞導(dǎo)致多個(gè)MAPK通路的激活，但這種激活也可以是選擇性的。譬如，在轉(zhuǎn)染CD14的70Z/3細(xì)胞，LPS處理只導(dǎo)致p38激活而對(duì)ERK1和ERK2沒有激活作用；用LPS處理人中性粒細(xì)胞只能激活p38而對(duì)ERK1/ERK2或JNK沒有激活作用。 Arditi和Schumann等對(duì)LPSsCD14復(fù)合物激活內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行了初步的研究，結(jié)果提示MAPK，特別是p38和ERK1亞族的酪氨酸磷酸化參與了這一傳導(dǎo)過程［9，
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