【文章內(nèi)容簡介】 xx8976 蘇州第壹制藥有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx9015 山西威奇達藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx9014 山西威奇達藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx9013 山西威奇達藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx9012 山西威奇達藥業(yè)有限公司 ) 頭孢匹羅 (國藥準(zhǔn)字 H20xx8979 海南通用三洋藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx8978 海南通用三洋藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx9037 海南衛(wèi)康制藥 (潛山 )有限公司 ) 用硫酸頭孢匹羅 (國藥準(zhǔn)字 H20xx9036 海南衛(wèi)康制藥 (潛山 )有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx8500 廣東順峰藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx8501 廣東順峰藥業(yè)有限公司 ) 硫酸頭孢匹羅 (國藥準(zhǔn)字 H20xx8408 華北制藥集團山西博康藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx8407 華北制藥集團山西博康藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx7981 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx7144 桂林大華藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx6894 上海新先鋒藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx5816 河南圣凡制藥有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx5733 蘇州萬慶藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx5732 蘇州萬慶藥業(yè)有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx5724 河南帥克制藥有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx5723 河南帥克制藥有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx5726 河南帥克制藥有限公司 ) (國藥準(zhǔn)字 H20xx5725 河南帥克制藥有限公司 ) 市場分析 3 頭孢地嗪鈉 市場需求分析 ① 國內(nèi)市場分析 頭孢地嗪（ Cefodizime， CDZ） 德國赫斯特公司和法國羅賽爾公司共同開發(fā) 的 屬于耐 β內(nèi)酰胺酶的新型 廣譜半合成 頭孢菌素， 也 是目前唯一兼具廣譜強力抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性雙重作用的頭孢類抗生素 。 本品 于 1990年首先在日本上市， 目前上市國家有韓國、日本、德國和美國，產(chǎn)品收載于 JP14。 我國于 1997年批準(zhǔn)進口其粉針劑應(yīng)用于臨床，商品名 “莫敵 ”， 國內(nèi)原料藥由山東魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司、浙江永寧制藥廠、麗珠集團麗珠合成制藥、汕頭金石抗菌素有限公司 4家企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)能以魯抗集團魯亞有限公司最大，已具有年產(chǎn)量 30噸的規(guī)模。 CDZ對各種革蘭陽性及陰性菌均具有較強的殺滅作用，同時具有免疫增強作用，是抗生素發(fā)展史上的一大飛躍。頭孢地嗪的抗菌活性 CDZ對各種細菌均具有良好的抗菌作用，且對伯氏疏螺旋體的殺傷力明顯高于 頭孢曲松和米諾環(huán)素。低于 MIC的 CDZ仍可有效阻止大腸埃希菌對人體的侵襲性， MIC的 1/32濃度時可阻止大腸埃希菌對上皮細胞的粘附性；低于 MIC的 CDZ仍可改變血細胞的聚集性、疏水性及電泳活性而影響人體的免疫功能，抑制吞噬細胞聚集的同時顯著增強其噬菌活性。對金黃色葡萄球菌、溶血性肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等細菌具有強大抗菌活性，對這些細菌所產(chǎn)生的 β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好 。 20xx年國內(nèi)需求量預(yù)計 100噸。 ② 、 產(chǎn)品進出口情況 本產(chǎn)品近幾年，產(chǎn)品以進口為主，出口數(shù)量甚微。 ③ 、 國內(nèi)、外 近期、遠期需要量的預(yù)測 國內(nèi)目前年需求量 100噸 /年，預(yù)計 5年內(nèi)到 300噸 /年。 ④ 、目前國內(nèi)銷售價格為 230 萬元 /噸。 、頭孢匹羅 市場需求分析 頭孢匹羅是第一個第四代注射用頭孢菌素，由德國 赫斯特 (Hoest)公司開發(fā)， 1992年在 墨西哥、 瑞典上市，已在 法國、德國、日本、韓國、 瑞士、芬蘭、英國等國上市，是已知的第三、四代抗菌素中抗 G+最強的藥物。 抗菌譜包括金葡萄菌 G+和綠濃桿菌 G菌，本品抗菌活性較強，對臨床分離的 MSSA的 MIC90為 ,對 MRSA的活性與氟氧頭孢相同，是 四代頭 孢中最為優(yōu)良的產(chǎn)品，國內(nèi)報批制劑的企業(yè)很多，市場前景非常看好，國內(nèi)用量加上出口到日本和韓國的數(shù)量月需在 4噸以上。 頭孢匹羅 具備成為大品種的各種潛質(zhì) ,藥用機理好，申報廠家多 (原料 60個生產(chǎn)批文號 ,制劑 133個生產(chǎn)批文號 ,具備原料藥生產(chǎn)能力的不足 10家 )，出口市場好等多種因素，在今后的市場用量中會有很持續(xù)的增長，預(yù)計年底月需求量在 8噸左右。 預(yù)計 5年內(nèi)到 500噸 /年。 第三章 產(chǎn)品方案及生產(chǎn)規(guī)模 中文名 頭孢地嗪酸 硫酸頭孢匹羅 生產(chǎn)規(guī)模 5 噸 /年 15 噸 /年 月產(chǎn)量 1 噸 /月 3 噸 /月 生產(chǎn)周期 半年 半年 備選品種 ：鹽酸頭孢他美酯，頭孢地尼，頭孢噻利，頭孢立定 ，頭孢唑蘭，頭孢喹諾，頭孢瑞南 ,頭孢丙烯 ,頭孢美唑、頭孢克肟、頭孢替尼、頭孢布烯、頭孢托侖酯、頭孢卡品酯 . 第四章 工藝技術(shù)方案 第一節(jié) 工藝技術(shù)方案的選擇 中文名 頭孢地嗪酸 硫酸頭孢匹羅 文獻資料 (1)頭孢噻肟酸 (或鈉 )與 2巰基 4甲基5噻唑乙酸 (MMTA)在堿性條件下縮合，生成頭孢地嗪酸； (2)7ACA 與 MMTA 在堿性條件下縮合，生成 TACS， TACS 與 AE 三氮唑活性酯反應(yīng)，成頭孢地嗪酸。 Brit. Pat Appl. 2098216(1982,Hoechst). (1986, Hoechst). 項目工藝 7ACA 與 MMTA 在堿性條件下縮合，生成 TACS， TACS 與 AE 活性酯反應(yīng)，成頭孢地嗪酸。 ，再與三甲基碘硅烷反應(yīng)， 3位碘代。反應(yīng)體系直接加入環(huán)戊烯并吡啶，后處理后得到 7ACP產(chǎn)品 . 與 AE 活性酯反應(yīng)，經(jīng)過脫色處理，成硫酸鹽，在丙酮中析晶得產(chǎn)品。 第二節(jié) 生產(chǎn)工藝 一、工藝原理 C10H12N2O5S（ 7ACA） + C6H7NO2S2(MMTA)C14H15N3O5S3(7TACS)+CH3COOH 60 C14H15N3O5S3(7TACS)+ C13H10N4O2S3（ AEME） C20H20N6O7S4(DS)+C7H5NS2 二 、頭孢地嗪生產(chǎn)工藝 1 7TACS的制備 1000L 反應(yīng)罐中加 水 ,MMTA（ C6H7NO2S2=） KG,用 33%NaOH 調(diào)節(jié) PH 值， 攪拌 升 溫 至 70℃ 左 右 ， 開 啟 吸 收 裝 置 ， 加人 含7ACA(C10H12N2O5S=) 的 水溶液，用 NaOH 調(diào)節(jié) PH 值，保溫反應(yīng) 1 小時； 反應(yīng)結(jié)束，加活性炭 45min， 降溫至 30℃ 過濾，濾液冷 經(jīng)過濾器，用鹽水控溫進行柱分離。 至 25℃ 左右，用 15%H2SO4 細調(diào) ，析出白色結(jié)晶，慢慢攪拌 1h，靜止養(yǎng)晶 1h，過濾，濾餅依次用冷的去離子水 50L、乙醇 50L 攪拌洗滌，抽干， 35℃ 真空干燥。得類白色結(jié)晶粉末 7TACS(C14H15N3O5S3=)(,%). 頭孢地嗪酸的制備 20xxL 反應(yīng)罐中加人 三 氯甲烷 775kg,7TACS 31 KG， 滴 加三乙胺 (C6H15N=101)，攪拌下 加人 AE活性酯 （ C13H10S3N4O2=350） ， 降 溫至 5～ 7 C 左右， 反應(yīng) 3 小時。反應(yīng)結(jié)束， 用 冰水萃取，活性碳脫色， 樹脂處理， 加入活性炭脫色，冷卻至 25℃ ，過濾，濾液 冷至 5℃ 左右用 15% H2SO4 調(diào) ，過濾， 濾餅 用丙酮 (200L2)洗滌，抽干，50℃ 真空干燥。得頭孢地嗪 (C20H20N6O7S4=)的類白色結(jié)晶性粉末 (40Kg， % ) 原料消耗 原料名稱 消耗（ kg/t） 7ACA MMTA AE 活性酯 三 氯甲烷 7750 丙酮 4000 三乙胺 20 乙醇 1250 硫酸 98% 153 氫氧化鈉 99% 127 活性炭 220 二、 頭孢匹羅的合成工 藝 （一）工藝原理 2C6H18Si + I2 4C3H9ISi (TMAEASiI) C3H9ISi(TMAEASiI) +C10H12N2O5S（ 7ACA） + C8H9N+HCl+H2O （ 7ACP） + C6H18Si +C13H10S3N4O2+H2SO4 。 H2O 350 98 (二 )制備工藝 中間體 7ACP的合成 11．三甲基碘硅烷的制備 在配有攪拌器、溫度計、氮氣導(dǎo)管及恒壓滴加罐的 500 L反應(yīng)罐中，首 先用 N2趕盡反應(yīng)罐中的空氣，再加入 100L CH2C12和 68K gI2(I2=)，加熱升溫至 25℃ ，慢慢滴加 g六甲基二硅烷 (C6H18Si=)，溫度控制 25～ 30℃ 。加完后，繼續(xù)在該溫度范圍內(nèi)攪拌反應(yīng) h，得到三甲基碘硅烷 (C3H9ISi=)。 12． 7ACP的合成 ① 在配有攪拌器、溫度計、氮氣導(dǎo)管及恒壓滴加罐的 1500 L反應(yīng)罐中，加入 g7ACA(C10H12N2O5S=)、 CH2CI2， 攪拌冷卻至 7℃ 左右。攪拌下滴加 69K gN， N二乙基苯胺 (C10H15N=)，溫度上升，控制在 5℃ 左右，攪拌 15 min。在 N2保護下，滴加三甲基碘硅烷 (C3H9ISi=) ()，反應(yīng)溫度控制在 0～ 5℃ ，攪拌反應(yīng) 2 h。在此溫度范圍內(nèi)，慢慢再滴加 g2,3環(huán)戊烯并吡啶 (C8H9N=)，在 4℃下密封隔夜保存。第二天緩慢升溫至 l4℃ ，攪拌反應(yīng) h，得到棕青色透明溶液(C14H26N2O3SI2Si2)。 ② 在 20xxL反應(yīng)罐中，加入 138 L()的 DMF(C3H7NO=73)和 69L濃鹽酸 (HCl=)，攪拌冷卻至 0℃ ，將上述棕青色透明溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應(yīng) 10 min。向其中加入 92 L水，攪拌 10 min后，再較快加入 1150 L()丙酮 (C3H6O=70)，產(chǎn)生大量的晶體。攪拌約 1 h后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用 1150L( V酮 ／ V水 =5： 1)分 3次洗滌，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體 7ACP(C16H17N3O3S..)。 2．頭孢匹羅的合成在 20xxL反應(yīng)罐中，加入 470 L()四氫呋喃 (C4H8O=72)(THF)和 314L水，攪拌冷卻至 0℃ .加入 g7ACP、 gAEME(C13H10S3N4O2=350)，在攪拌下，于 20～ 25 min內(nèi)滴加 (C6H15N=101)和 157L() THF混合液，滴加過程溫度不能超過 5℃ ，加完之后，攪拌 30 min。緩慢升溫至 25℃ 左右，再攪拌反應(yīng) 4 h。反應(yīng)液用 470L(423kg)乙酸乙酯 (C8H8O2=136)分兩次萃取，合并水相， 用活性炭脫色。在 5℃ 左右，溶液用 20％硫酸 ()調(diào)節(jié) pH值至 1～ 2，抽濾除去固體。在攪拌下，向濾液中滴加乙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌 1 h。冷卻、抽濾，用乙醇淋洗，用 H2SO4常壓干燥，得到白色晶體 80 Kg，即頭孢匹羅硫酸鹽 (。 H2O =)，熔點為 198200℃ （三）、原料消耗 原料名稱 批投料量 消耗（ kg/t） 7ACA 833 六甲基二硅胺烷 780 二乙基苯胺 980 三甲基碘硅烷 68 850 環(huán)戊烯并吡啶 36 450 AE 活性酯 80 1000 二氯甲烷 8