【正文】 Benzothiazolyl 2aminoalpha(methoxyimino)4thiazolethiolacetate 產(chǎn)品名稱 AE活性酯 。14542330 搪玻璃 20xxL 1 021 打料泵 50mFL32 復合料 2 022 計量罐 搪玻璃 300L 2 023 計量罐 搪玻璃 500L 2 024 離心機 SS800 不銹鋼 1 025 母液罐 216。冷卻、抽濾，用乙醇淋洗，用 H2SO4常壓干燥，得到白色晶體 80 Kg，即頭孢匹羅硫酸鹽 (。在 5℃ 左右，溶液用 20％硫酸 ()調(diào)節(jié) pH值至 1～ 2，抽濾除去固體。緩慢升溫至 25℃ 左右，再攪拌反應 4 h。攪拌約 1 h后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用 1150L( V酮 ／ V水 =5： 1)分 3次洗滌，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體 7ACP(C16H17N3O3S..)。 ② 在 20xxL反應罐中，加入 138 L()的 DMF(C3H7NO=73)和 69L濃鹽酸 (HCl=)，攪拌冷卻至 0℃ ，將上述棕青色透明溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應 10 min。在此溫度范圍內(nèi)，慢慢再滴加 g2,3環(huán)戊烯并吡啶 (C8H9N=)，在 4℃下密封隔夜保存。攪拌下滴加 69K gN， N二乙基苯胺 (C10H15N=)，溫度上升，控制在 5℃ 左右，攪拌 15 min。加完后，繼續(xù)在該溫度范圍內(nèi)攪拌反應 h，得到三甲基碘硅烷 (C3H9ISi=)。得頭孢地嗪 (C20H20N6O7S4=)的類白色結晶性粉末 (40Kg， % ) 原料消耗 原料名稱 消耗（ kg/t） 7ACA MMTA AE 活性酯 三 氯甲烷 7750 丙酮 4000 三乙胺 20 乙醇 1250 硫酸 98% 153 氫氧化鈉 99% 127 活性炭 220 二、 頭孢匹羅的合成工 藝 （一）工藝原理 2C6H18Si + I2 4C3H9ISi (TMAEASiI) C3H9ISi(TMAEASiI) +C10H12N2O5S（ 7ACA） + C8H9N+HCl+H2O （ 7ACP） + C6H18Si +C13H10S3N4O2+H2SO4 。得類白色結晶粉末 7TACS(C14H15N3O5S3=)(,%). 頭孢地嗪酸的制備 20xxL 反應罐中加人 三 氯甲烷 775kg,7TACS 31 KG， 滴 加三乙胺 (C6H15N=101)，攪拌下 加人 AE活性酯 （ C13H10S3N4O2=350） ， 降 溫至 5～ 7 C 左右， 反應 3 小時。 第二節(jié) 生產(chǎn)工藝 一、工藝原理 C10H12N2O5S（ 7ACA） + C6H7NO2S2(MMTA)C14H15N3O5S3(7TACS)+CH3COOH 60 C14H15N3O5S3(7TACS)+ C13H10N4O2S3（ AEME） C20H20N6O7S4(DS)+C7H5NS2 二 、頭孢地嗪生產(chǎn)工藝 1 7TACS的制備 1000L 反應罐中加 水 ,MMTA（ C6H7NO2S2=） KG,用 33%NaOH 調(diào)節(jié) PH 值， 攪拌 升 溫 至 70℃ 左 右 ， 開 啟 吸 收 裝 置 ， 加人 含7ACA(C10H12N2O5S=) 的 水溶液，用 NaOH 調(diào)節(jié) PH 值，保溫反應 1 小時； 反應結束，加活性炭 45min， 降溫至 30℃ 過濾，濾液冷 經(jīng)過濾器，用鹽水控溫進行柱分離。 ，再與三甲基碘硅烷反應， 3位碘代。 第三章 產(chǎn)品方案及生產(chǎn)規(guī)模 中文名 頭孢地嗪酸 硫酸頭孢匹羅 生產(chǎn)規(guī)模 5 噸 /年 15 噸 /年 月產(chǎn)量 1 噸 /月 3 噸 /月 生產(chǎn)周期 半年 半年 備選品種 ：鹽酸頭孢他美酯，頭孢地尼，頭孢噻利，頭孢立定 ，頭孢唑蘭，頭孢喹諾，頭孢瑞南 ,頭孢丙烯 ,頭孢美唑、頭孢克肟、頭孢替尼、頭孢布烯、頭孢托侖酯、頭孢卡品酯 . 第四章 工藝技術方案 第一節(jié) 工藝技術方案的選擇 中文名 頭孢地嗪酸 硫酸頭孢匹羅 文獻資料 (1)頭孢噻肟酸 (或鈉 )與 2巰基 4甲基5噻唑乙酸 (MMTA)在堿性條件下縮合，生成頭孢地嗪酸； (2)7ACA 與 MMTA 在堿性條件下縮合，生成 TACS， TACS 與 AE 三氮唑活性酯反應，成頭孢地嗪酸。 頭孢匹羅 具備成為大品種的各種潛質(zhì) ,藥用機理好，申報廠家多 (原料 60個生產(chǎn)批文號 ,制劑 133個生產(chǎn)批文號 ,具備原料藥生產(chǎn)能力的不足 10家 )，出口市場好等多種因素，在今后的市場用量中會有很持續(xù)的增長，預計年底月需求量在 8噸左右。 、頭孢匹羅 市場需求分析 頭孢匹羅是第一個第四代注射用頭孢菌素，由德國 赫斯特 (Hoest)公司開發(fā)， 1992年在 墨西哥、 瑞典上市，已在 法國、德國、日本、韓國、 瑞士、芬蘭、英國等國上市，是已知的第三、四代抗菌素中抗 G+最強的藥物。 ③ 、 國內(nèi)、外 近期、遠期需要量的預測 國內(nèi)目前年需求量 100噸 /年，預計 5年內(nèi)到 300噸 /年。 20xx年國內(nèi)需求量預計 100噸。低于 MIC的 CDZ仍可有效阻止大腸埃希菌對人體的侵襲性， MIC的 1/32濃度時可阻止大腸埃希菌對上皮細胞的粘附性；低于 MIC的 CDZ仍可改變血細胞的聚集性、疏水性及電泳活性而影響人體的免疫功能，抑制吞噬細胞聚集的同時顯著增強其噬菌活性。 CDZ對各種革蘭陽性及陰性菌均具有較強的殺滅作用，同時具有免疫增強作用，是抗生素發(fā)展史上的一大飛躍。 本品 于 1990年首先在日本上市， 目前上市國家有韓國、日本、德國和美國，產(chǎn)品收載于 JP14。 專利為 EP64740,優(yōu)先權日 為 DE810512,在中國無專利。 二、市場分析 1． 國外有關該品種的研究與生產(chǎn)現(xiàn)狀 中文名 頭孢地嗪酸 硫酸頭孢匹羅 原研單位 德國赫斯特 (Hoest)公司和法國魯塞爾 (Rusell)公司 合作開發(fā) 德國 赫斯特 (Hoest)公司 上市情況 1990 年 3 月 3 日大鵬藥品工業(yè)公司以 Kenicef 的商品名、赫斯特日本公司以 Neucef 的商品名取得許可 。 有關物質(zhì) ≤2% ~ 透光度 Tm≥75% 性 狀 白色或類白色結晶性粉末； 鑒 別 陽性溶液澄清度（ 12%） ≤1級；色 級 (12%)≤6， 吸收度 (420nm, 12%)≤； 水 分 (KF) ≤%； 含 量 (HPLC) 以酸形式計算 80%； 純度 (HPLC) =%， 最大未知峰 ≤%； 總雜質(zhì) ≤%； 聚合物 ≤%； 丙酮 ≤% 類別 第三代具有免疫功能半合成第三代頭孢霉素 第 四 代頭孢霉素 包裝 本品包裝分內(nèi)外包裝，即外包裝紙桶內(nèi)襯牛皮紙袋，袋內(nèi)再襯黑聚乙烯薄膜袋，內(nèi)包裝為白聚乙 烯薄膜袋。目前我國的頭孢菌素正處于發(fā)展時期，需求量不斷增加， 促進了頭孢菌素工業(yè)生產(chǎn)發(fā)展，產(chǎn)量大幅增長，品種不斷增加。 20xx 年國內(nèi)抗生素銷售總額 137 億元。 在全球暢銷藥中，抗感染品牌藥數(shù)量最多 。頭孢菌素與青霉素相比具有抗菌譜較廣，耐青霉素酶，療效高、毒性低，過敏反應少等優(yōu)點，在 抗感染治療中占有十分重要的地位。 年產(chǎn) 20 噸 頭孢 中間體 項目 項目建議書 目 錄 第一章 總論 第二章 產(chǎn)品簡介和市場需求預測 第一節(jié) 產(chǎn)品名稱及概述 需求預測 第三章 產(chǎn)品方案及生產(chǎn)規(guī)模 第四章 工藝技術方案 第五章 原材料、燃料及動力的供應 第六章 建廠條件和廠址方案 第七章 環(huán)境保護及安全、工業(yè)衛(wèi)生 第 八 章 工廠組織、勞動定員和人員培訓 第 九 章 項目實施規(guī)劃 第十 章 投資估算和資金籌措 第十 一章 經(jīng) 濟評價 第十 二 章 建議和結論 第一章 總論 頭孢菌素簡介：頭孢菌素又稱先鋒霉素，是一類廣譜半合成抗生素 .從 1964 年禮萊公司上市第一個頭孢菌素 頭孢噻吩 以來，到目前為止，已上市品種達 60 余種。 產(chǎn)量占世界上抗生素產(chǎn)量的 60%以上。頭孢菌素已從第一代發(fā)展到第四代， 其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。 根據(jù)國家經(jīng)貿(mào)委信息中心數(shù)據(jù)， 20xx 年， 全球 抗感染藥 73 個品種年銷售額 322 億美元。 目前 頭孢菌素類 品種如下： 序號 第一代 第二代 第三代 第四代 1 頭孢噻吩 (Cefalotin) 頭孢丙烯 (Cefprozil) 頭孢噻肟 (Cefotaxime) 頭孢吡肟 (cefepime) 2 頭孢噻吩(Cefalordiine) 頭孢呋肟 (Cefuroxime) 拉他頭孢 (Latamoxef) 頭孢匹羅 (Cefpirome) 3 頭孢唑啉 (Cefazolin) 頭孢西丁 (Cefoxitin) 頭孢肟唑 (Ceftizoxime) 頭孢立 定 （ Cefclidin） 4 頭孢吡啉 (Cefapirin) 頭孢羥唑 (Cefamandole) 頭孢三嗪 (Ceftriaxone) 頭孢唑蘭 （ Cefozopran） 5 頭孢氨芐 (Cefalexin) 頭孢克羅 (Cefaclor) 頭孢甲肟 (Cefmenoxime) 頭孢喹諾 （ Cefquinome） 6 頭孢拉定 (Cefradine) 頭孢尼西 (Cefonicid) 頭孢地嗪 (Cefodizime) 頭孢瑞南 （ Cefluprenam） 7 頭孢羥氨芐(Cefadroxil) 頭孢氨甲苯唑 (Ceforanide) 頭孢噻林 （ Ceftiolene） BO1236 8 頭孢去甲唑啉 (Ceftezole) 頭孢替坦 (Cefotetan) 頭孢哌酮 (Cefoperazone) 頭孢噻利 （ Cefoselis） 9 頭孢乙氰 (Cefacetril) 頭孢替安 (Cefotiam) 先福吡蘭 (Cefpiramide) FK518 10 頭孢氯氮環(huán)酮 (Cefazedone) 頭孢美唑 (Cefatrixine) 頭孢泊肟 (Cefpodoxime) YM40220 11 頭孢三氟唑(Cefazaflur) 頭孢氧甲環(huán)氨 (Cefroxadine) 頭孢他美酯 （ Cefetamet pivoxil） 12 頭孢米諾 (Cefminox) 頭孢克肟 (Cefixime) 13 頭孢唑南（ Cefuzonam） 頭孢布坦 (Ceftibuten) 近年來，我國發(fā)展最快的品種是鹽酸頭孢他美酯原料 +片劑 +膠囊 +干混懸劑，頭孢地嗪鈉和注射用頭孢地嗪鈉，頭孢替安， 頭孢匹羅，頭孢吡肟，頭孢唑蘭，頭孢塞利，頭孢卡品酯，頭孢唑肟丙匹酯 。 14 頭孢拉姆 (Ceftetram) 頭孢地尼 （ Cefdinir） 15 氯碳頭孢 (Loracarbef) 16 頭孢咪唑（ Cefpimizole） 17 頭 孢磺啶 (Cefsulodin) 18 頭孢他啶 (Ceftazidime) 19 頭孢特侖酯 （ Cefteram pivoxil） 第二章