【正文】 熱風循環(huán)風箱CTI1047冷凝器F=10M21048啟動器XQ01401049鹽水泵80AFB242050離心機SS60051槽型混合機HC200C200L1第五章 原材料、動力和包裝材料的供應一、主要中間體簡介AE活性酯中文名稱AE活性酯英文名S2Benzothiazolyl 2aminoalpha(methoxyimino)4thiazolethiolacetate產品名稱AE活性酯。14542330搪玻璃2000L1021打料泵50mFL32復合料2022計量罐搪玻璃300L2023計量罐搪玻璃500L2024離心機SS800不銹鋼1025母液罐216。冷卻、抽濾，用乙醇淋洗，用H2SO4常壓干燥，得到白色晶體80 Kg，即頭孢匹羅硫酸鹽(。在5℃左右，溶液用20％硫酸()調節(jié)pH值至1～2，抽濾除去固體。緩慢升溫至25℃ 左右，再攪拌反應4 h。攪拌約1 h后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用1150L( V酮／V水 =5：1)分3次洗滌，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體7ACP(C16H17N3O3S..)。②在2000L反應罐中，加入138 L()的DMF(C3H7NO=73)和69L濃鹽酸(HCl=)，攪拌冷卻至0℃ ，將上述棕青色透明溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應10 min。在此溫度范圍內， g2,3環(huán)戊烯并吡啶(C8H9N=)，在4℃下密封隔夜保存。攪拌下滴加69K gN，N二乙基苯胺(C10H15N=)，溫度上升，控制在5℃左右，攪拌15 min。加完后， h，得到三甲基碘硅烷(C3H9ISi=)。得頭孢地嗪(C20H20N6O7S4=)的類白色結晶性粉末(40Kg，% ) 原料消耗原料名稱消耗（kg/t）7ACAMMTAAE活性酯三氯甲烷7750丙酮4000三乙胺20乙醇1250硫酸98%153氫氧化鈉99%127活性炭220二、頭孢匹羅的合成工藝（一）工藝原理2C6H18Si + I2 4C3H9ISi (TMAEASiI) C3H9ISi(TMAEASiI) +C10H12N2O5S（7ACA）+ C8H9N+HCl+H2O （7ACP）+ C6H18Si +C13H10S3N4O2+H2SO4 。得類白色結晶粉末7TACS(C14H15N3O5S3=)(,%).頭孢地嗪酸的制備 2000L反應罐中加人三氯甲烷775kg,7TACS 31 KG，滴加三乙胺(C6H15N=101)，攪拌下加人AE活性酯（C13H10S3N4O2=350），降溫至5～7 C左右，反應3小時。第二節(jié) 生產工藝一、工藝原理C10H12N2O5S（7ACA）+ C6H7NO2S2(MMTA)C14H15N3O5S3(7TACS)+CH3COOH 60C14H15N3O5S3(7TACS)+ C13H10N4O2S3（AEME） C20H20N6O7S4(DS)+C7H5NS2 二、頭孢地嗪生產工藝1 7TACS的制備,MMTA（C6H7NO2S2=） KG,用33%NaOH調節(jié)PH值，攪拌升溫至70℃左右，開啟吸收裝置，加人含7ACA(C10H12N2O5S=)，用NaOH調節(jié)PH值，保溫反應1小時；反應結束，加活性炭45min，降溫至30℃過濾，濾液冷經過濾器，用鹽水控溫進行柱分離。，再與三甲基碘硅烷反應，3位碘代。第三章 產品方案及生產規(guī)模中文名頭孢地嗪酸硫酸頭孢匹羅生產規(guī)模5噸/年15噸/年月產量1噸/月3噸/月生產周期半年半年備選品種 ：鹽酸頭孢他美酯，頭孢地尼，頭孢噻利，頭孢立定，頭孢唑蘭，頭孢喹諾，頭孢瑞南,頭孢丙烯,頭孢美唑、頭孢克肟、頭孢替尼、頭孢布烯、頭孢托侖酯、頭孢卡品酯.第四章 工藝技術方案第一節(jié) 工藝技術方案的選擇中文名頭孢地嗪酸硫酸頭孢匹羅文獻資料 (1)頭孢噻肟酸(或鈉)與2巰基4甲基5噻唑乙酸(MMTA)在堿性條件下縮合，生成頭孢地嗪酸；(2)7ACA 與MMTA 在堿性條件下縮合，生成TACS，TACS與AE三氮唑活性酯反應，成頭孢地嗪酸。頭孢匹羅具備成為大品種的各種潛質,藥用機理好，申報廠家多(原料60個生產批文號,制劑133個生產批文號,具備原料藥生產能力的不足10家)，出口市場好等多種因素，在今后的市場用量中會有很持續(xù)的增長，預計年底月需求量在8噸左右。、頭孢匹羅市場需求分析 頭孢匹羅是第一個第四代注射用頭孢菌素，由德國赫斯特(Hoest)公司開發(fā)，1992年在墨西哥、瑞典上市，已在法國、德國、日本、韓國、瑞士、芬蘭、英國等國上市，是已知的第三、四代抗菌素中抗G+最強的藥物。③、國內、外近期、遠期需要量的預測國內目前年需求量100噸/年，預計5年內到300噸/年。2009年國內需求量預計100噸。低于MIC的CDZ仍可有效阻止大腸埃希菌對人體的侵襲性，MIC的1/32濃度時可阻止大腸埃希菌對上皮細胞的粘附性；低于MIC的CDZ仍可改變血細胞的聚集性、疏水性及電泳活性而影響人體的免疫功能，抑制吞噬細胞聚集的同時顯著增強其噬菌活性。CDZ對各種革蘭陽性及陰性菌均具有較強的殺滅作用，同時具有免疫增強作用，是抗生素發(fā)展史上的一大飛躍。本品于1990年首先在日本上市，目前上市國家有韓國、日本、德國和美國，產品收載于JP14?；幰延袊覙藴?20071121CYHS0700751注射用頭孢地嗪鈉揚子江藥業(yè)集團有限公司上市國家韓國、日本、德國和美國墨西哥、瑞典、法國、德國、日本、韓國、瑞士、芬蘭、英國.國內有關該品的研究與生產現狀中文名頭孢地嗪酸硫酸頭孢匹羅首研單位河北省藥物研究所、山東魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司上海先鋒藥業(yè)有限公司已上市單位山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，浙江永寧藥業(yè)股份有限公司見附表在研單位見附表見附表附表1 國內已上市頭孢地嗪單位 (國藥準字H20041548 浙江永寧藥業(yè)股份有限公司) (國藥準字H20010043山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司) (國藥準字H20050007 山東魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司) (國藥準字H20041549 廣東邦民制藥廠有限公司) (國藥準字H20041551 廣東邦民制藥廠有限公司) (國藥準字H20041550 廣東邦民制藥廠有限公司) (國藥準字H20020446 山東魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司) (國藥準字H20020447 山東魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司) (國藥準字H20010044 山東魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司)附表2 國內在研頭孢地嗪單位受理號藥品名稱企業(yè)名稱藥品類型申請類型注冊分類承辦日期國藥準字H20010043頭孢地嗪鈉山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司國藥準字H20041548頭孢地嗪鈉浙江永寧制藥廠化藥新藥四20040202J0301604頭孢地嗪鈉Daewoong Chemical Co., Ltd化藥進口620031107CYHS0700639頭孢地嗪鈉浙江東盈藥業(yè)有限公司化藥已有國家標準620071017A19990198頭孢地嗪鈉北京德眾萬全藥物技術開發(fā)有限公司化藥進口空20000101F20000010頭孢地嗪鈉空化藥進口空20000101CYHS0700764注射用頭孢地嗪鈉廣州白云山天心制藥股份有限公司1992年在墨西哥和瑞典上市。25kg/桶.貯運遮光密閉保存。第二章 產品簡介和市場需求預測第一節(jié) 產品名稱及概述一、產品基本信息中文名頭孢地嗪酸硫酸頭孢匹羅英文名CefodizimeCefpirome sulfate化學名(6R,7R)7[(2氨基4噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3[[(5羧甲基4甲基2噻唑基)硫]甲基]8氧代5硫雜1氮雜雙環(huán)[]辛2烯2甲酸1[7(2氨基4噻唑基)2(甲氧亞氨基)乙酰氨基]2羧基8氧代5硫雜1氮雜雙環(huán)[]辛2烯3基]甲基6,7二氫5H環(huán)戊二烯并吡啶鎓硫酸鹽結構式分子式C20H20N6O7S4分子量CAS NO.6973916898753196質量指標外觀 類白色結晶行粉末含量≥%水分（KF）≤%旋光度55~70176。18頭孢他啶(Ceftazidime)19頭孢特侖酯 （Cefteram pivoxil）近年來，我國發(fā)展最快的品種是鹽酸頭孢他美酯原料+片劑+膠囊+干混懸劑，頭孢地嗪鈉和注射用頭孢地嗪鈉，頭孢替安，頭孢匹羅，頭孢吡肟，頭孢唑蘭，頭孢塞利，頭孢卡品酯，頭孢唑肟丙匹酯。頭孢咪唑（Cefpimizole）16頭孢拉姆(Ceftetram)頭孢地尼（Cefdinir）頭孢唑南（Cefuzonam）頭孢布坦(Ceftibuten)頭孢米諾(Cefminox)頭孢克肟(Cefixime)2000年國內抗生素銷售總額137億元。在全球暢銷藥中，抗感染品牌藥數量最多。頭孢菌素與青霉素相比具有抗菌譜較廣，耐青霉素酶，療效高、毒性低，過敏反應少等優(yōu)點，在抗感染治療中占有十分重要的地位。頭孢中間體項目 第一章　總論　頭孢菌素簡介：頭孢菌素又稱先鋒霉素，到目前為止，已上市品種達60余種。產量占世界上抗生素產量的60%以上。頭孢菌素已從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。根據國家經貿委信息中心數據，2003年，全球抗感染藥73個品種年銷售額322億美元。目前頭孢菌素類品種如下：序號第一代第二代第三代第四代1頭孢噻吩(Cefalotin)頭孢丙烯(Cefprozil)頭孢噻肟(Cefotaxime)頭孢吡肟(cefepime)2頭孢噻吩(Cefalordiine)