【正文】 三乙酯t/a16000506　40五氧化二磷t/a890066　41他定側(cè)鏈酸t(yī)/a20000078　42乙腈t/a1900035　43草酯t/a10000492　44硫脲t/a22000　45甲醇鈉t/a40001000　46活性炭t/a11300　47亞硝酸鈉t/a3000　48乙酰乙酸乙酯t/a15000625　49濃硫酸t(yī)/a200　50純堿t/a1700　51氯仿t/a5300　52溴素t/a10500611　53小蘇打t/a200025　54液堿t/a6001042　55偏重亞硫酸鈉t/a5000422　56硫酸二甲酯t/a3100　57工業(yè)鹽t/a8001000　58液氨t/a400060　59乙醇t/a5700400　 本項目產(chǎn)品需原料除無水甲酸，國內(nèi)均能保證供應(yīng)。 工藝流程框圖如下： 他啶活性酯工藝流程框圖 硫脲H2NCSNH2醋酸鈉NaAC二氯甲烷 CH2CL2乙酰乙酸乙酯CH3COCH2COOC2H5NaNO2Br2肟化物BrCH2COC（NOH）CO2C2H5溴化物BrCH2COCH2CO2C2H5環(huán)化肟化溴化他啶活性酯促進劑DM亞磷酸三乙酯P(OEt)3合成他啶側(cè)鏈酸HCL中和NaOH水解醚化物溴化酯Me2CBrCO2CMe3DMF環(huán)化物醚化 乙腈CH3CN 原材料消耗指標 本項目的原材料消耗指標見表41：原材料消耗指標明細表。真空干燥得他定活性酯成品。再次降溫析出結(jié)晶。真空干燥制得呋喃銨鹽成品。濾液加入二氯甲烷萃取，有機相滴加甲醇氨反應(yīng)，析出晶體。加氫氧化鈉水溶液，蒸餾制得甲氧胺。在甲基化反應(yīng)釜中加入碳酸鈉、水攪拌溶解后，加入?；?，滴加硫酸二甲酯反應(yīng)。干燥得成品氨噻肟乙酸。在水解釜中加入水并滴加氫氧化鈉至完全溶解，保溫反應(yīng)后加活性碳脫色壓濾，加鹽酸析晶后甩料得粗酸。保溫完畢靜置分出水分得有機物轉(zhuǎn)入蒸餾釜蒸餾得溴化物。將醚化物打入脫水釜中加干燥劑脫水。 工藝流程框圖如下：甲基肼硫氰酸銨 環(huán)合干燥離心分離縮合 析晶干燥離心分離蒸餾、脫色成品包裝 將水、亞硝酸鈉、乙酰乙酸乙酯加入控制溫度下加入鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，用二氯甲烷萃取水層得肟化物。三嗪鈉加水溶解后，加入活性炭脫色，趁熱板框過濾。 工藝流程框圖如下：合成DM安噻肟乙酸三乙胺催化劑A催化劑B二氯甲烷脫水劑脫水甩料干燥包裝成品蒸餾母液 在反應(yīng)釜中加入甲醇、甲基氨基硫脲和草酸二甲酯，開始滴加甲醇鈉，保溫至反應(yīng)結(jié)束。 工藝流程框圖如下：縮合提取氯化甩料析晶水解脫色提取縮合甩料析晶過濾包裝干燥無菌精制入庫檢驗 AE活性酯生產(chǎn)工藝流程簡述 在反應(yīng)釜中加入適量溶劑，攪拌下加入氨噻肟乙酸，通鹽水降溫時加入三乙胺，然后加入DM攪拌，在鹽水冷卻下開始加促進劑，加完保溫反應(yīng)至取樣分析合格后，通鹽水降溫后離心甩料。將晶體加到THF中，滴加CSL，再加入H2O/NaHCO3溶液反應(yīng)，再用乙酸乙酯提取。7ACA加入到無鹽水中，滴加NaOH水溶液，反應(yīng)液再與上述氯化夜綜合，得到透明縮合液。脫色過濾，濾液在釜中加入丙酮析晶，含液晶體離心甩料，干燥，得到的頭孢他啶鹽酸鹽送往無菌原料車間，加到清潔反應(yīng)釜中，加入注射水、全溶后，加碳，氫氧化鈉過濾，除菌后，加丙酮析晶、甩料、干燥、包裝，得到承平頭孢他啶。濾出物加入另一清潔釜中，加入水和鹽酸，全溶后加入活性碳脫色，過濾后加入異丙醇，析出白色日體。母液進入M提取罐，提取M后的母液精餾，回收二氯甲烷套用。含液晶體離心甩料，用異丙醇淋洗，濕品進烘箱干燥。反應(yīng)液呈渾濁時，靜止、養(yǎng)晶。反應(yīng)結(jié)束后母液經(jīng)板框壓濾機出雜志后，進入析晶釜。在釜中加入醋酸鈉，生成的頭孢曲松鈉溶液抽至無菌原料車間進行無菌過濾、加丙酮析晶、過濾、干燥、包裝，得到頭孢曲松鈉。上層水相抽至脫色釜，加入活性炭脫色。反應(yīng)結(jié)束后，用蒸餾水萃取。 在原材料的供應(yīng)方面，均由公司現(xiàn)供應(yīng)渠道解決，在數(shù)量和質(zhì)量方面均有可靠保證?！举A藏】密閉，避光在10℃以下干燥處貯藏 頭孢他啶【英文】Ceftazidime (Drug Substance)【標準】CP2000【性狀】本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末【貯藏】密閉，避光在25℃以下干燥處涼暗處保存頭孢呋辛鈉【英文】Cefuroxime Sodium【性狀】本品為類白色或微黃色粉末或結(jié)晶性粉末【貯藏】遮光，密封，在陰涼干燥處保存。頭孢曲松鈉【英文】Ceftriaxone(Drug Substance)【別名】頭孢三嗪，頭孢氨噻三嗪，頭孢三嗪噻肟，菌必治，Rocephin【標準】CP2000【性狀】本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭【貯藏】遮光、嚴封、在陰涼干燥處(低于10℃)保存。隨著國內(nèi)制藥企業(yè)對頭孢呋辛生產(chǎn)技術(shù)的逐漸掌握，國內(nèi)市場對這兩種中間體的需求也將有一定的增加。因此，目前國內(nèi)生產(chǎn)的甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）主要是以出口為主，每月出口量在３０～５０噸之間。由于該產(chǎn)品的合成技術(shù)比較復(fù)雜，因此國內(nèi)目前使用的主要以進口產(chǎn)品為主。哌拉西林是青霉素的衍生物，當與他唑巴坦（β－內(nèi)酰胺酶抑制劑）配合使用時，可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫(yī)源性肺炎，像這樣有獨特療效的青霉素，仍然會有較好的市場。目前，國內(nèi)出現(xiàn)了使用雙光氣或三光氣代替光氣生產(chǎn)的新工藝，避免了使用劇毒的原料，方便了該產(chǎn)品的生產(chǎn)，因此提高了該產(chǎn)品的產(chǎn)量。 ＨＯ－ＥＰＣＰ是生產(chǎn)頭孢哌酮、哌拉西林的重要原料。一旦這些擴（增）產(chǎn)的項目得到實施，將會增加這些中間體的用量。三嗪環(huán)是生產(chǎn)頭孢三嗪的主要原料，情況與氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯基本相同。這些品種經(jīng)過２００２～２００３年的洗牌，現(xiàn)在只有４～５家月產(chǎn)量在３０噸以上的公司在維持生產(chǎn)，而其它小型生產(chǎn)廠家都已經(jīng)被淘汰出局。頭孢類抗生素中銷量最大的品種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛（酯）等，相應(yīng)的中間體包括７－ＡＣＡ、７－ＡＤＣＡ、ＧＣＬＥ、氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪環(huán)、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、ＨＯ－ＥＰＣＰ、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）以及氯磺酸異氰酸酯等。雖說不能代表抗生素企業(yè)的實際產(chǎn)銷動態(tài)，卻也是醫(yī)藥市場發(fā)展和新產(chǎn)品開發(fā)未來趨勢的“風向標”，對頭孢類前瞻性發(fā)展有一定的借鑒意義。在新老頭孢類藥物激烈角逐下，國內(nèi)22個城市樣本醫(yī)院前10大暢銷頭孢類藥物排行榜在上一年的基礎(chǔ)上，形成了新的穩(wěn)定格局。2008年，在國內(nèi)城市、廣大農(nóng)村醫(yī)療保障體系的逐漸完善、人們對疾病高度重視等因素的推動下，有剛性需求的醫(yī)藥市場呈現(xiàn)出進一步升溫的局面。另一方面，國家加大對醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)的政策支持力度，除了眾望所歸的醫(yī)改方案推出、政府3年內(nèi)投入8500億元外，還啟動了重大新藥創(chuàng)制計劃，出臺了促進中醫(yī)藥和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的政策，同時加大了財稅政策支持力度，引導(dǎo)社會資本流向醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)。從政策方面看，0809年是醫(yī)藥行業(yè)政策密集出臺的時期。去年11月份以來，在經(jīng)濟復(fù)蘇、醫(yī)改方案推出大的背景下，以及在突發(fā)事件甲型H1N1流感疫情的刺激下，醫(yī)藥市場整體走勢較強。09年13月，上市公司營業(yè)收入和利潤總額分別為556億元、53億元，%、%。醫(yī)藥行業(yè)由較快過渡至穩(wěn)健增長。而新興市場中國、印度、巴西、韓國等預(yù)期增速達14%15%，增長主要來自于政府對衛(wèi)生預(yù)算支出的增加、社會和個人衛(wèi)生費用支出的增加，以及全球制藥公司對這些高增長市場的加倍重視。IMS預(yù)測，%%，與08年基本相當。國內(nèi)醫(yī)藥市場發(fā)展前景廣闊。頭孢他啶是葛蘭素史克公司研制的第三代頭孢菌素中抗綠膿桿菌作用最強的抗生素，1985年上市，1996年專利到期，注射用頭孢他啶在十四城市199家典型醫(yī)院調(diào)查中，2001年銷售金額排名第6位，用量增加了54%，%。展望后市，由于該產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)在國內(nèi)日益成熟，預(yù)計2002年原料藥產(chǎn)量會達到250噸左右。國內(nèi)生產(chǎn)原料的廠家近期增加較多，目前主要有珠海聯(lián)邦制藥、麗珠集團合成分廠、浙江永寧制藥、廣州白云山制藥、開封豫港制藥等，2001年產(chǎn)量達到170噸，比2000年產(chǎn)量增加了200%，2002年產(chǎn)量將達到350噸以上。頭孢曲松（頭孢三嗪），在世界最暢銷的200個藥物中，列第43位。其他頭孢菌素制劑如頭孢呋辛、頭孢他嗪、頭孢他啶也在迅速增長。目前，頭孢曲松、頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮因生產(chǎn)技術(shù)水平已經(jīng)過關(guān)，成本大幅度降低，而制劑零售價又較高，是城市各大醫(yī)院較喜歡的藥品，因而導(dǎo)致產(chǎn)量增幅較大。根據(jù)健康網(wǎng)的預(yù)測，2004年它對原料的需求量約為830噸，也就是說，它近1到2年可擴產(chǎn)的空間約為38%。在市場遇來臨之際，擴產(chǎn)通常稱為企業(yè)搶占市場份額的第一步。頭孢曲松鈉原料藥近年的平均增長率超過了100%，2003年頭孢曲松鈉的產(chǎn)量將達到600噸，名列頭孢類原料藥產(chǎn)量的第2位。頭孢曲松鈉具備了高速成長的三大條件：一是市場需求量大；二是產(chǎn)品附加值高；三是臨床療效突出。雖然早在1991年我國東北制藥、某紫竹藥業(yè)、西南合成制藥已率先獲得該制劑的批準文號，然而，直到1996年其專利期滿后，頭孢曲松鈉才開始以驚人的速度在我國成長。其中頭孢曲松、頭孢噻肟鈉、頭孢環(huán)己烯三個藥品分列銷售前3名，%。其中注射用頭孢類抗生素的用藥市場遠大于口服制劑，并呈現(xiàn)比口服更為明顯的上升趨勢。 產(chǎn)品的銷售預(yù)則我國從20世紀60年代開始研究開發(fā)頭孢菌素，1970年試制成功第一個品種頭孢噻吩，迄今為止，已成功研制11個品種，另有幾個品種正在研究開發(fā)之中。由于這兩種中間體的生產(chǎn)有一定的難度，因此國內(nèi)現(xiàn)在能夠大批量生產(chǎn)的廠家只有石家莊柏旗、浙江黃巖四方、浙江永寧等少數(shù)幾家藥廠。國內(nèi)廣東立國制藥等企業(yè)已經(jīng)開始生產(chǎn)該產(chǎn)品，但是產(chǎn)量還是比較小。甲氨胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽是生產(chǎn)第三代頭孢類抗生素頭孢呋辛的重要原料，而頭孢呋辛因療效顯著、副作用小，在近年的全球醫(yī)藥銷售排行榜中列頭孢類抗生素的前列。哌拉西林是青霉素的衍生物，與他唑巴坦（β內(nèi)酰胺酶抑制劑）配合使用可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫(yī)源性肺炎，由于該藥有獨特 療效，其仍具有較好的市場。HOEPCP是生產(chǎn)頭孢哌酮、哌拉西林的生要原料。因此，許多中間體生產(chǎn)廠家都在密切關(guān)注著這些主要廠家的動態(tài)。 3）四氮唑乙酸、甲巰四氮唑觀望。氨噻肟酸、AE活性酯、三嗪環(huán)經(jīng)過前幾年的洗牌，現(xiàn)在只有四五家月產(chǎn)量在30噸以上的藥廠在維持生產(chǎn)。 相對于7ADCA，GCLE在國內(nèi)生產(chǎn)僅處于起步階段，雖然銷售量比較小，但銷售趨勢日益看漲，目前已經(jīng)有國外公司在國內(nèi)求購生產(chǎn)GCLE的中間體。1）7ADCA、GCLE見好。在抗生素市場中，頭孢類抗生素占據(jù)著較大的份額，而其相關(guān)中間體也連帶著表現(xiàn)出可觀的市場潛力。再者，日益激烈的市場競爭，將加快藥品生產(chǎn)集中度的提高，醫(yī)藥企業(yè)在競爭中將出現(xiàn)兩極分化，不具備技術(shù)、質(zhì)量、價格優(yōu)勢的企業(yè)將被淘汰，市場份額和效益愈來愈集中于行業(yè)派頭兵企業(yè)，醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)的外部環(huán)境逐步優(yōu)化。根據(jù)當前的醫(yī)藥生產(chǎn)形勢分析，我國化學制藥的“比較優(yōu)勢”將在競爭中得以較好發(fā)揮，產(chǎn)品出口機遇增大，中國將逐步成為世界原料藥的重要生產(chǎn)基地。頭孢菌素是近二十年發(fā)展最快的抗生素系列，我國在上世紀80年代中后期開始引進頭孢菌素的生產(chǎn)工藝，經(jīng)過了近十年的消化和吸收，到了上個世紀的最后兩三年，才使頭孢類產(chǎn)品在國內(nèi)的生產(chǎn)逐漸形成規(guī)模，石藥集團、哈藥總廠、魯抗集團、華北制藥等國內(nèi)制藥名企肩負起了頭孢類產(chǎn)品國產(chǎn)化替代進口的重任。在第一代頭孢類品種逐漸從主流醫(yī)院讓出席位后，第二、三代品種成為中堅骨干力量，而第四代品種僅有頭孢吡肟以其優(yōu)勢穩(wěn)居其中。在當前激烈的國內(nèi)外市場競爭形勢下，企業(yè)應(yīng)該努力推動工藝技術(shù)進步，確保產(chǎn)品質(zhì)量，才能使企業(yè)處于不敗之地?！　?007年，樣本醫(yī)院用藥200強中，%。在臨床用藥中，第三代頭孢菌素抗菌譜廣，對革蘭氏陽性、革蘭氏陰性及銅綠假單胞菌均有良好作用，但對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，效果不盡人意。在醫(yī)院抗生素用藥銷售增長勢頭極猛的形勢下，頭孢類復(fù)方制劑中的頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢哌酮/他唑巴坦、頭孢曲松/他唑巴坦、頭孢噻肟/舒巴坦、頭孢氨芐甲氧芐啶等5只品種出人頭地。2004～2007年，%，%，%。頭孢地尼是一只增長較快的品種，%的增長率進入國內(nèi)22個城市樣本醫(yī)院藥品銷售前200位之中。隨后，其在中國的藥品行政保護期也屆滿，于是，國內(nèi)多家藥企開發(fā)的頭孢地尼同時獲準生產(chǎn)。日本藤澤與山之內(nèi)重組后，現(xiàn)在是日本安斯泰來公司旗下的品種。2006年，隨著專利期滿和仿制藥的上市。　　頭孢地尼是由日本藤澤藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的第三代頭孢類藥物。頭孢地尼為半合成、廣譜的口服第三代頭孢菌素，藥物口服進入人體后通過抑制細菌細胞壁的合成，產(chǎn)生抗菌作用。因此，在臨床上多用于病原菌不太明確，不能肯定是革蘭氏陽性菌還是革蘭氏陰性菌，或者屬于混合感染的情況下。第二代產(chǎn)品的特點是引入了肟基，提高了對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定