【正文】 及中樞感染等。7）婦產(chǎn)科感染：子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、附件炎等。9）其他抗生素治療無(wú)效的各種感染。頭孢他啶頭孢他啶主要作用于細(xì)胞壁上的蛋白質(zhì)，抑制細(xì)胞壁的形成，從而起殺菌作用。絕大多數(shù)病原菌株，包括對(duì)氨基糖甙類、青霉素類及頭孢菌素類耐藥的細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌；大腸桿菌、其它假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌及其它克雷伯菌屬、變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬、腦膜炎球菌、淋球菌、流行性感冒嗜血桿菌等革蘭氏陰性菌；消化球菌屬、消化鏈球菌、梭桿菌屬及部分類桿菌等厭氧菌，對(duì)本品均敏感。本品能抵抗大多數(shù)的β內(nèi)酰胺酶。其適應(yīng)癥主要有：1）常見(jiàn)的嚴(yán)重感染：如白血病、菌血癥、腦膜炎、血液病或惡性腫瘤病人的合并感染以及監(jiān)護(hù)病房病人的特殊問(wèn)題如燒傷感染等。3）泌尿道感染：如急性或慢性腎盂腎炎、前列腺炎、尿道炎、膀胱炎、腎膿腫等。5）皮膚和軟組織感染：如丹毒、膿腫、蜂窩織炎、感染性燒傷及創(chuàng)傷、乳腺炎、皮膚潰瘍等。7）骨和關(guān)節(jié)感染：如骨炎、骨髓炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、感染性滑囊炎等。頭孢曲松頭孢曲松屬第三代超廣譜頭孢菌素，該藥事第一個(gè)長(zhǎng)效頭孢三代抗生素，具有廣譜、長(zhǎng)效、高效、低毒的特點(diǎn)。它主要通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成而具有殺菌活性，并對(duì)β內(nèi)酰胺酶（青霉素酶及頭孢菌素酶）具有很高的穩(wěn)定性。其適應(yīng)癥主要有：1）對(duì)本品敏感的致病菌引起的感染。3）耳鼻喉感染。5）生殖系統(tǒng)感染，特別對(duì)淋病、軟下甙有高效。頭孢呋辛鈉頭孢呋辛鈉用于敏感菌所致的下列病癥：1）呼吸道感染：急、慢性支氣管炎，感染性支氣管擴(kuò)張癥，細(xì)菌性肺炎，肺膿腫和術(shù)后胸腔感染。3）泌尿道感染：急、慢性腎盂腎炎、膀胱炎及無(wú)癥狀的菌尿癥。5）骨和關(guān)節(jié)感染：骨髓炎及膿毒性關(guān)節(jié)炎。7）淋?。河绕溥m用于不宜用青霉素治療者。 產(chǎn)品的市場(chǎng)分析近年來(lái)，世界抗生素市場(chǎng)的平均年增長(zhǎng)率約為8%，2008年世界抗感染藥物市場(chǎng)銷售額為800億美元，約占全球治療性藥物市場(chǎng)額的10%。當(dāng)前，無(wú)論在品種數(shù)量還是交易量上，頭孢類是抗生素原料藥、中間體中最大量的商品，也是最活躍的醫(yī)藥類商品之一。其中在美國(guó)，抗生素的年銷售額約達(dá)200億美元，其中頭孢菌素類占51%，%，抗真菌藥占6%，%，四環(huán)素類占5%。2008年，在國(guó)內(nèi)城市、廣大農(nóng)村醫(yī)療保障體系的逐漸完善、人們對(duì)疾病高度重視等因素的推動(dòng)下，有剛性需求的醫(yī)藥市場(chǎng)呈現(xiàn)出進(jìn)一步升溫的局面。在新老頭孢類藥物激烈角逐下，國(guó)內(nèi)22個(gè)城市樣本醫(yī)院前10大暢銷頭孢類藥物排行榜在上一年的基礎(chǔ)上，形成了新的穩(wěn)定格局。雖說(shuō)不能代表抗生素企業(yè)的實(shí)際產(chǎn)銷動(dòng)態(tài)，卻也是醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展和新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)未來(lái)趨勢(shì)的“風(fēng)向標(biāo)”，對(duì)頭孢類前瞻性發(fā)展有一定的借鑒意義。隨著2004年專利期滿后，全球市場(chǎng)呈現(xiàn)出已逐漸下滑趨勢(shì)。2004年，哈藥集團(tuán)制藥總廠的原料藥和粉針劑也獲準(zhǔn)生產(chǎn)，商品名為“薩蘭欣”。從市場(chǎng)份額分析，今年頭孢替安的國(guó)產(chǎn)品占據(jù)了80%的市場(chǎng)，而進(jìn)口藥及國(guó)內(nèi)分裝產(chǎn)品僅占20%左右?！　☆^孢孟多酯鈉為新型半合成頭孢菌素，屬于第二代頭孢菌素，由禮來(lái)公司首先研制成功，國(guó)內(nèi)由上海新先鋒獨(dú)家上市?！　?987年我國(guó)已開(kāi)發(fā)成功該品并獲準(zhǔn)投產(chǎn)，目前，國(guó)內(nèi)有上海新先鋒藥業(yè)等18家企業(yè)生產(chǎn)，13家企業(yè)擁有生產(chǎn)原料藥的能力，12家企業(yè)生產(chǎn)粉針注射劑。頭孢替安、頭孢孟多兩只藥物均屬于第二代頭孢類注射用粉針?biāo)幬铩１鹊谝淮^孢抗菌譜廣，雖說(shuō)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用與第一代頭孢類藥物難分高低，而對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌范圍要比第一代頭孢類藥物作用機(jī)制好，對(duì)流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷白氏菌、奇異變形桿菌等作用較強(qiáng)，對(duì)腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌等也有抗菌作用。尤其是頭孢替安臨床特點(diǎn)是對(duì)流感嗜血桿菌較第一代具有更大的優(yōu)勢(shì)。該品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有抗菌活性，并對(duì)大部分β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，所以，許多耐青霉素和頭孢菌素的微生物對(duì)該品均敏感。1991年在日本上市，在美國(guó)市場(chǎng)由雅培公司開(kāi)發(fā)，商品名為“Omnicef”。頭孢地尼在上世紀(jì)末已進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，并獲得行政保護(hù)，主要有原料藥、膠囊和顆粒劑，商品名為“世富盛”和“全澤復(fù)”?！　?006年7月，日本藤澤公司的頭孢地尼專利期滿。天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司、天津市中央藥業(yè)的產(chǎn)品最先獲準(zhǔn)生產(chǎn)；2008年后，SFDA又新批準(zhǔn)了江蘇豪森藥業(yè)、天津津蘭藥業(yè)和浙江永寧藥業(yè)的產(chǎn)品上市。2008年，國(guó)內(nèi)22個(gè)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院抗感染類用藥增長(zhǎng)率較高的品種中還有第二代頭孢類注射用藥頭孢美唑鈉和第三代頭孢類注射用藥頭孢甲肟，這兩只品種都以2億多元的銷售金額，推動(dòng)了抗感染藥類藥物的高速增長(zhǎng)。供應(yīng)樣本醫(yī)院的廠商有3076家，前10家占醫(yī)院銷售總額的16%，其中全國(guó)醫(yī)院哌拉西林/，%。復(fù)方制劑以其優(yōu)良的作用機(jī)制成為臨床中的看家品種。而舒巴坦、他唑巴坦等β內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)耐藥菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)效的廣譜抑酶作用和較高的穩(wěn)定性，制成復(fù)方粉針注射劑后，可增加頭孢菌素的殺菌活性，現(xiàn)已成為醫(yī)院中的重要品種。2008年繼續(xù)呈現(xiàn)增長(zhǎng)之勢(shì)，抗感染復(fù)方藥物用藥金額已達(dá)到20多億元?？股厥袌?chǎng)近幾年的跌宕起伏已經(jīng)證明，發(fā)展技術(shù)含量高、內(nèi)在質(zhì)量?jī)?yōu)異的產(chǎn)品，才能有效增強(qiáng)企業(yè)的抗風(fēng)險(xiǎn)能力。頭孢替安、頭孢孟多冠冕堂皇地進(jìn)入了抗生素類銷售榜的第2名，兩只品種已突破10億元大關(guān)，%。在市場(chǎng)形勢(shì)方面，目前我國(guó)在合成頭孢類原料藥、中間體的能力不能滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求，且進(jìn)口原料在價(jià)格上也低于國(guó)產(chǎn)。另外，醫(yī)藥產(chǎn)品中的半合抗藥品尤其是頭孢類產(chǎn)品替代傳統(tǒng)抗生素制劑品種的步伐加快，并將成為城市的用藥主流。這些都將為國(guó)內(nèi)頭孢類醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售提供良好的發(fā)展機(jī)遇。 目前，頭孢類抗生素中銷量最大的品種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛（酯）等，相應(yīng)的中間體包括7ACA、7ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE活性酯、三嗪環(huán)、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、HOEPCP、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（SIMA）以及氯磺酸異氰酸酯等。7ADCA的原料青霉素價(jià)格一再下跌使得其成本降低，再加上7ADCA主要用于口服型頭孢類抗生素，如頭孢氨芐、頭孢拉定等，這些藥物因服用方便而銷路較好，因此市場(chǎng)對(duì)7ADCA的需求將進(jìn)一步增加。 2）氨噻肟酸、AE活性酯、三嗪環(huán)反彈。由于近期石油化工產(chǎn)品的價(jià)格飛漲等因素，現(xiàn)在這些產(chǎn)品處在供不應(yīng)求的狀態(tài)，價(jià)格也出現(xiàn)了較大的反彈。四氮唑乙酸、甲巰四氮唑是生產(chǎn)頭孢唑啉鈉的重要原料，頭孢唑啉鈉目前大國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷量極大，盡管價(jià)格一直很穩(wěn)定，但是由于市場(chǎng)用量比較大，因此主要的生產(chǎn)廠家都預(yù)備擴(kuò)大該產(chǎn)品的生產(chǎn)，而一旦這些擴(kuò)產(chǎn)的項(xiàng)目實(shí)施，其中間體的用量將會(huì)增加。 4）HOEPCP“柳暗花明”。頭孢哌酮在經(jīng)過(guò)生產(chǎn)工藝的改進(jìn)之后，產(chǎn)量得到了提高，隨著其使用量逐漸增加，對(duì)HOEPCP的需求也相應(yīng)被拉動(dòng)。 5）甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽外謀出路。由于該產(chǎn)品的合成技術(shù)比較復(fù)雜，因此國(guó)內(nèi)目前使用的主要以進(jìn)口產(chǎn)品為主。因此，目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽主要是以出口為主，每月出口量約有30~50噸。 隨著國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)頭孢呋辛生產(chǎn)技術(shù)的逐漸掌握，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)這兩種中間體的需求也將有一定的增加。根據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)科研開(kāi)發(fā)中心《全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)》219家醫(yī)院購(gòu)藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，%，%。目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上使用的頭孢類抗生素有32個(gè)品種，近幾年來(lái)開(kāi)發(fā)較為緩慢。自從1995年羅氏制藥將羅氏芬（頭孢曲松鈉）引進(jìn)我國(guó)后，便拉開(kāi)了我國(guó)高端抗生素市場(chǎng)的大幕。近年來(lái)，它一直是全身抗感染用藥金額排名首位的藥物，其制劑和原料藥都成為了備受矚目的對(duì)象。這三個(gè)基本要素決定了頭孢曲松鈉成為引領(lǐng)頭孢類抗生素市場(chǎng)的核心品種。如果按預(yù)計(jì)的2003年頭孢曲松鈉制劑用量的增長(zhǎng)率（70%）測(cè)算，到2004年，頭孢曲松鈉原料的需求量可達(dá)到826噸，它對(duì)7ACA的用量貢獻(xiàn)可達(dá)到570噸。2003年，頭孢曲松鈉原料的產(chǎn)銷量約可達(dá)到600噸?？梢钥闯?，這個(gè)數(shù)量并不是很大，很容易被突破。增幅為82%，2002年1～，；，2002年1～，又將增加一倍。制劑量的增長(zhǎng)拉動(dòng)了頭孢原料的增長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)十四城市199家典型醫(yī)院調(diào)查顯示，在用藥金額排名中，頭孢曲松連續(xù)多年高居榜首。頭孢噻肟鈉的產(chǎn)品利潤(rùn)率相對(duì)其他三代頭孢類產(chǎn)品較低，在十四城市199家典型醫(yī)院調(diào)查中位次2002約為第17位，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)該產(chǎn)品的主要廠家有哈爾濱制藥總廠、浙江永寧制藥廠、山東瑞陽(yáng)制藥、豐原集團(tuán)泰復(fù)藥業(yè)、三九集團(tuán)九新藥業(yè)等企業(yè)。頭孢呋辛（酯）最早由葛蘭素史克公司研制，1988年在美國(guó)上市，1996年專利到期，在國(guó)內(nèi)發(fā)展較晚，目前處在成長(zhǎng)期，需求量增加較快。國(guó)內(nèi)原料生產(chǎn)企業(yè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足國(guó)內(nèi)制劑生產(chǎn)企業(yè)的需要。2009年既是深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革全面啟動(dòng)和整體推進(jìn)的一年，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)外宏觀經(jīng)濟(jì)環(huán)境復(fù)雜多變的一年，整個(gè)行業(yè)機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。高度發(fā)達(dá)的市場(chǎng)增速將減緩，美國(guó)、日本的增長(zhǎng)率分別為12%、45%。中國(guó)在09年是第七大藥品市場(chǎng)，而預(yù)計(jì)到2020年將成為第二大醫(yī)藥市場(chǎng)，市場(chǎng)容量將達(dá)2，200億美元。09年1～2月，整個(gè)行業(yè)主營(yíng)收入和利潤(rùn)總額分別為1，118億元、103億元，%、%。醫(yī)藥行業(yè)相對(duì)于其它工業(yè)企業(yè)而言，盈利增長(zhǎng)確定，增速僅僅是有所放緩。政策導(dǎo)向加強(qiáng)監(jiān)管和鼓勵(lì)發(fā)展并重。一方面在新藥審批、流通、環(huán)保等各個(gè)方面加強(qiáng)行業(yè)監(jiān)管，《藥品管理法》修訂的框架性意見(jiàn)預(yù)期也將在09年底問(wèn)世。我們預(yù)期未來(lái)醫(yī)藥剛性需求在政策的大力支持下將加快釋放?？股毓歉善髽I(yè)的傳統(tǒng)品種銷售量和銷售額同步增長(zhǎng)，部分品種仍有供不應(yīng)求的現(xiàn)象。在第二代產(chǎn)品頭孢替安、頭孢孟多領(lǐng)銜下，頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢米諾、頭孢呋辛鈉、頭孢吡肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢曲松、頭孢哌酮/他唑巴坦等10大品種排成一字長(zhǎng)蛇陣。頭孢類抗生素在抗生素市場(chǎng)中占有很大的份額，因此與其相關(guān)的中間體也在精細(xì)化工行業(yè)中占據(jù)重要地位。氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪環(huán)吃緊反彈 　　氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯是生產(chǎn)頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢他美（酯）、頭孢地嗪等頭孢類藥物的主要原料。由于近期石油化工產(chǎn)品的價(jià)格飛漲，加上其它因素，現(xiàn)在這些產(chǎn)品處在供不應(yīng)求的狀態(tài)，價(jià)格也出現(xiàn)了較大的反彈。四氮唑乙酸、甲巰四氮唑是生產(chǎn)頭孢唑啉鈉的重要原料，頭孢唑啉鈉是目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上銷量極大的頭孢類抗生素，盡管價(jià)格一直很穩(wěn)定，但是由于市場(chǎng)用量比較大，因此華北制藥、石家莊制藥集團(tuán)都有機(jī)會(huì)增加該產(chǎn)品的生產(chǎn)。因此，許多中間體生產(chǎn)廠家都在密切關(guān)注者華北制藥與石家莊制藥集團(tuán)的動(dòng)態(tài)。由于原生產(chǎn)工藝需要使用劇毒的光氣，因此限制了該產(chǎn)品的生產(chǎn)與成本的降低。頭孢哌酮也是在臨床中大量使用的頭孢類抗生素，隨著技術(shù)與經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步，頭孢類抗生素逐漸替代青霉素的趨勢(shì)越來(lái)大，因此頭孢哌酮的用量也會(huì)逐漸增加，相應(yīng)地也拉動(dòng)了對(duì)ＨＯ－ＥＰＣＰ的需求。 甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）是生產(chǎn)第三代頭孢類抗生素頭孢呋辛的重要原料，而頭孢呋辛因其療效顯著，副作用小，在近年的全球醫(yī)藥銷售排行榜中，列頭孢類抗生素的前列。國(guó)內(nèi)廣東立國(guó)制藥等企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始生產(chǎn)該產(chǎn)品，但是產(chǎn)量還是比較小。由于這兩種中間體的生產(chǎn)有一定的難度，因此國(guó)內(nèi)現(xiàn)在能夠大批量生產(chǎn)的廠家只有石家莊柏旗、浙江黃巖四方、浙江永寧等少數(shù)幾家藥廠。3 產(chǎn)品方案及建設(shè)規(guī)模 產(chǎn)品方案 本項(xiàng)目生產(chǎn)的產(chǎn)品有頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢呋辛和頭孢他啶無(wú)菌粉原料藥；重要醫(yī)藥中間體有AE活性酯、他定活性酯、三嗪酸、呋喃銨鹽、氨噻肟乙酸等。頭孢噻肟鈉【英文】Cefotaxime (Drug Substance)【別名】頭孢氨噻肟，頭孢氨噻，claforan【標(biāo)準(zhǔn)】CP2000【性狀】本品為白色或類白色的粉末或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。 建設(shè)規(guī)模表31 建設(shè)規(guī)模明細(xì)表序 號(hào)產(chǎn)品名稱單 位數(shù) 量1頭孢曲松鈉t/a6002頭孢噻肟鈉t/a2003頭孢呋辛鈉t/a304頭孢他啶t/a505AE活性酯t/a6006他定活性酯t/a1007三嗪酸t(yī)/a2008呋喃銨鹽t/a2009氨噻肟乙酸t(yī)/a5004 工藝技術(shù)方案 工藝技術(shù)方案的選擇 項(xiàng)目產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)某藥業(yè)集團(tuán)公司生產(chǎn)和科研部門(mén)多年的改進(jìn)和完善，無(wú)論從原料供應(yīng)、生產(chǎn)操作、工藝控制以及各方面的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，都完全能滿足項(xiàng)目建設(shè)和生產(chǎn)的要求，可以提供良好的保障，本項(xiàng)目采用公司現(xiàn)有的工藝技術(shù)方案。 生產(chǎn)工藝流程 頭孢曲松鈉生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)述： 在潔凈反應(yīng)釜中，按工藝計(jì)算量投入二氯甲烷，投7ACA、AE活性酯和三乙胺，低溫下進(jìn)行反應(yīng)。有機(jī)相二氯甲烷溶液抽到M提取罐中，提凈M后的母液，蒸餾回收二氯甲烷套用。而后經(jīng)板框壓濾機(jī)去除碳渣，溶液進(jìn)入成鹽釜。 工藝流程框圖如下：脫色萃取合成入庫(kù)檢驗(yàn)包裝干燥過(guò)濾析晶過(guò)濾成鹽 在潔凈反應(yīng)釜中，按工藝計(jì)算量投入二氯甲烷，7ACA、AE活性酯和三乙胺，低溫下進(jìn)行反應(yīng)。向釜中緩慢滴加鹽酸異丙醇混合液，晶體析出。而后繼續(xù)滴加混合液至工藝量。得到的頭孢噻肟酸干品送往無(wú)菌原料藥車間進(jìn)行無(wú)菌精制，將頭孢噻肟鈉酸、醋酸鈉、注射用水、乙醇加入溶解罐中溶解，過(guò)濾除菌后，轉(zhuǎn)至析晶罐，加異丙醇、析晶、過(guò)濾、干燥、包裝得無(wú)菌頭孢噻肟鈉成品。 工藝流程框圖如下：過(guò)濾析晶合成甩料干燥過(guò)濾析晶甩料干燥包裝檢驗(yàn)入庫(kù)： 在結(jié)晶干燥反應(yīng)釜中，按工藝量先后投入二氯甲烷、碘，攪拌下滴加入六甲基二硅烷，保溫反應(yīng)數(shù)小時(shí)候加入吡啶、7ACA、甲醇，低溫反應(yīng)。甩料，干燥，得到物再加入到清潔釜中，加入甲酸、鹽酸和活性炭。 工藝流程框圖如下：過(guò)濾縮合碘化入庫(kù)檢驗(yàn)包裝干燥過(guò)濾析晶鹽酸鹽溶液過(guò)濾除菌干燥過(guò)濾結(jié)晶溶解縮合過(guò)濾干燥過(guò)濾析晶過(guò)濾脫色水解