【正文】 本項(xiàng)目的原材料消耗指標(biāo)見(jiàn)表 41：原材料消耗指標(biāo)明細(xì)表。真空干燥得 他定活性酯成品。再次降溫析出結(jié)晶。真空干燥制得 呋喃銨鹽成品。濾液加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相滴加甲醇 氨反應(yīng)，析出晶體。加氫氧化鈉水溶液，蒸餾制得甲氧胺。在甲基化反應(yīng)釜中加入碳酸鈉、水?dāng)嚢枞芙夂?，加入?；?，滴加硫酸二甲酯反?yīng)。干燥得成品氨噻肟乙酸。在水解釜中加入水并滴加氫氧化鈉至完全溶解，保溫反應(yīng)后加活性碳脫色壓濾，加鹽酸析晶后甩料 得粗酸。保溫完畢靜置分出水分得有機(jī)物轉(zhuǎn)入蒸餾釜蒸餾得溴化物。將醚化物打入脫水釜中加干燥劑脫水。 工藝流程框圖如下： 甲基肼 硫氰酸銨 合成 DM 安噻肟乙酸 三乙胺 催化劑 A 催化劑 B 二氯甲烷 脫水劑 脫水 甩料 干燥 包裝 成品 蒸餾 母液 縮合 離心分離 干燥 環(huán)合 氨噻肟乙酸生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)述 將水、亞硝酸鈉、乙酰乙酸 乙酯加入控制溫度下加入鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，用二氯甲烷萃取水層得肟化物。三嗪鈉加水溶解后，加入活性炭脫色，趁熱板框過(guò)濾。 工藝流程框圖如下： 三嗪酸生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)述 在反應(yīng)釜中加入甲醇、甲基氨基硫脲和草酸二甲酯，開(kāi)始滴加甲醇鈉，保溫至反應(yīng)結(jié)束。 工藝流程框圖如下： AE活性酯生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)述 在反應(yīng)釜中加入適量溶劑，攪拌下加入氨噻肟乙酸，通鹽水降溫時(shí)氯化 提取 縮合 水解 析晶 甩料 縮合 提取 脫色 過(guò)濾 析晶 甩料 無(wú)菌精制 干燥 包裝 檢驗(yàn) 入庫(kù) 加入三乙胺，然后加入 DM 攪拌，在鹽水冷卻下開(kāi)始加促進(jìn)劑，加完保溫反應(yīng)至取樣分析合格后，通鹽水降溫后離心甩料。將晶體加到 THF 中，滴加 CSL，再加入 H2O/NaHCO3溶液反應(yīng)，再用乙酸乙酯提取。 7ACA 加入到無(wú)鹽水中，滴加 NaOH 水溶液，反應(yīng)液再與上述氯化夜綜合，得到透明縮合液。脫色過(guò)濾，濾液在釜中加入丙酮析晶，含液晶體離心甩料，干燥，得到的頭孢他啶鹽酸鹽送往無(wú)菌原料車間，加到清潔反應(yīng)釜中，加入注射水、全溶后，加碳，氫氧化鈉過(guò)濾，除菌后，加丙酮析晶、甩料、干燥、包裝，得到承平頭孢他啶。濾出物加入另一清潔釜中，加入水和鹽酸，全溶后加入活性碳脫色，過(guò)濾后加入異丙醇，析出白色日體。母液進(jìn)入 M 提取罐，提取 M 后的母液精餾，回收二氯甲烷套用。含液晶體離心甩料，用異丙醇淋洗，濕品進(jìn)烘箱干燥。反應(yīng)液呈渾濁時(shí)，靜止、養(yǎng)晶。反應(yīng)結(jié)束后母液經(jīng)板框壓濾機(jī)出雜志后，進(jìn)入析晶釜。在釜中加入醋酸鈉，生成的頭孢曲松鈉溶液抽至無(wú)菌原料車間進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾、加丙酮析晶、過(guò)濾、干燥、包裝，得到頭孢曲松鈉。上層水相抽至脫色釜，加入活性炭脫色。反應(yīng)結(jié)束后，用蒸餾水萃取。 在原材料的供應(yīng)方面，均由公司現(xiàn)供應(yīng)渠道解決，在數(shù)量和質(zhì)量方面均有可靠保證。 【貯藏】 密閉，避光在 10℃以下干燥處貯藏 頭孢他啶 【英文】 Ceftazidime (Drug Substance) 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末 【貯藏】 密閉，避光在 25℃以下干燥處涼暗處保存 頭孢呋辛鈉 【英文】 Cefuroxime Sodium 【性狀】 本品為類白色或微黃色粉末或結(jié)晶性粉末 【貯藏】 遮光，密封，在陰涼干燥處保 存。 頭孢曲松鈉 【英文】 Ceftriaxone(Drug Substance) 【別名】 頭孢三嗪，頭孢氨噻三嗪，頭孢三嗪噻肟，菌必治， Rocephin 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭 【貯藏】 遮光、嚴(yán)封、在陰涼干燥處 (低于 10℃ )保存。隨著國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)頭孢呋辛生產(chǎn)技術(shù)的逐漸掌握，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)這兩種中間體的需求也將有一定的增加。因此，目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）主要是以出口為主，每月出口量在３０～５０噸之間。由于該產(chǎn)品的合成技術(shù)比較復(fù)雜，因此國(guó)內(nèi)目前使用的主要以進(jìn)口產(chǎn)品為主。哌拉西林是青霉素的衍生物，當(dāng)與他唑巴坦（β－內(nèi)酰胺酶抑制劑）配合使用時(shí)，可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫(yī)源性肺炎，像這樣有獨(dú)特療效的青霉素，仍然會(huì)有較好的市場(chǎng)。目前，國(guó)內(nèi)出現(xiàn)了使用雙光氣或三光氣代替光氣生產(chǎn)的新工藝，避免了 使用劇毒的原料，方便了該產(chǎn)品的生產(chǎn)，因此提高了該產(chǎn)品的產(chǎn)量。 ＨＯ－ＥＰＣＰ是生產(chǎn)頭孢哌酮、哌拉西林的重要原料。一旦這些擴(kuò)（增）產(chǎn)的項(xiàng)目得到實(shí)施，將會(huì)增加這些中間體的用量。三嗪環(huán)是生產(chǎn)頭孢三嗪的主要原料，情況與氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯基本相同。這些品種經(jīng)過(guò)2020～2020年的洗牌，現(xiàn)在只有４～５家月產(chǎn)量在３０噸以上的公司在維持生產(chǎn)，而其它小型生產(chǎn)廠家都已經(jīng)被淘汰出局。頭孢類抗生素中銷量最大的品 種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛（酯）等，相應(yīng)的中間體包括７－ＡＣＡ、７－ＡＤＣＡ、ＧＣＬＥ、氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪環(huán)、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、 ＨＯ－ＥＰＣＰ、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）以及氯磺酸異氰酸酯等。雖說(shuō)不能代表抗生素企業(yè)的實(shí)際產(chǎn)銷動(dòng)態(tài)，卻也是醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展和新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)未來(lái)趨勢(shì)的“風(fēng)向標(biāo)”，對(duì)頭孢類前瞻性發(fā)展有一定的借鑒意義。在新老頭孢類藥物激烈角逐下，國(guó)內(nèi) 22 個(gè)城市樣本醫(yī)院前 10 大暢銷頭孢類藥物排行榜在上一年的基礎(chǔ)上，形成了新的穩(wěn)定格局。 2020 年，在國(guó)內(nèi)城市、廣大農(nóng)村醫(yī)療保障體系的逐漸完善、人們對(duì)疾病高度重視等因素的推動(dòng)下，有剛性需求的醫(yī)藥市場(chǎng)呈現(xiàn)出進(jìn)一步升溫的局面。另一方面，國(guó)家加大對(duì)醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)的政策支持力度，除了眾望所歸的醫(yī)改方案推出、政府 3 年內(nèi)投入 8500 億元外，還啟動(dòng)了重大新藥創(chuàng)制計(jì)劃，出臺(tái)了促進(jìn)中醫(yī)藥和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的政策，同時(shí)加大了財(cái)稅 政策支持力度，引導(dǎo)社會(huì)資本流向醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)。從政策方面看， 0809 年是醫(yī)藥行業(yè)政策密集出臺(tái)的時(shí)期。 去年 11 月份以來(lái)，在經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇、醫(yī)改方案推出大的背景下，以及在突發(fā)事件甲型 H1N1 流感疫情的刺激下，醫(yī)藥市場(chǎng)整體走勢(shì)較強(qiáng)。09 年 13 月，上市公司營(yíng)業(yè)收入和利潤(rùn)總額分別為 556 億元、 53 億元，同比分別增長(zhǎng) %、 %。 醫(yī)藥行業(yè)由較快過(guò)渡至穩(wěn)健增長(zhǎng)。而新興市場(chǎng)中國(guó)、印度、巴西、韓國(guó)等預(yù)期增速達(dá) 14%15%，增長(zhǎng)主要來(lái) 自于政府對(duì)衛(wèi)生預(yù)算支出的增加、社會(huì)和個(gè)人衛(wèi)生費(fèi)用支出的增加，以及全球制藥公司對(duì)這些高增長(zhǎng)市場(chǎng)的加倍重視。 IMS 預(yù)測(cè)，全球醫(yī)藥市場(chǎng)在 09 年將增長(zhǎng)%%，與 08 年基本相當(dāng)。 國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展前景廣闊。 頭孢他啶是葛蘭素史克公司研制的第三代頭孢菌素中抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)的抗生素， 1985 年上市， 1996 年專利到期，注射用頭孢他啶在十四城市 199 家典 型醫(yī)院調(diào)查中， 2020 年銷售金額排名第 6 位，用量增加了 54%，銷售金額增加了 %。展望后市，由于該產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù) 在國(guó)內(nèi)日益成熟，預(yù)計(jì) 2020 年原料藥產(chǎn)量會(huì)達(dá)到 250 噸左右。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)原料的廠家近期增加較多，目前主要有珠海聯(lián)邦制藥、麗珠集團(tuán)合成分廠、浙江永寧制藥、廣州白云山制藥、開(kāi)封豫港制藥等， 2020年產(chǎn)量達(dá)到 170 噸，比 2020 年產(chǎn)量增加了 200%， 2020 年產(chǎn)量將達(dá)到 350噸以上。 頭孢曲松（頭孢三嗪）鈉在 2020 年其世界性的銷售額達(dá)到 億美元，在世界最暢銷的 200 個(gè)藥物中，列第 43 位。其他頭孢菌素制劑如頭孢呋辛、頭孢他嗪、頭孢他啶也在迅速增長(zhǎng)。 目前，頭孢曲松、頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮因生產(chǎn)技術(shù)水平已經(jīng)過(guò)關(guān)，成本大幅度降低，而制劑零售價(jià)又較高，是城市各大醫(yī)院較喜歡的藥品，因而導(dǎo)致產(chǎn)量增幅較大。根據(jù)健康網(wǎng)的預(yù)測(cè)， 2020年它對(duì)原料的需求量約為 830 噸，也就 是說(shuō)，它近 1 到 2 年可擴(kuò)產(chǎn)的空間約為 38%。 在市場(chǎng)遇來(lái)臨之際，擴(kuò)產(chǎn)通常稱為企業(yè)搶占市場(chǎng)份額的第一步。 頭孢曲松鈉原料藥近年的平均增長(zhǎng)率超過(guò)了 100%， 2020 年頭孢曲松鈉的產(chǎn)量將達(dá)到 600 噸，僅比頭孢唑啉鈉低 個(gè)百分點(diǎn)，名列頭孢類原料藥產(chǎn)量的第 2 位。 頭孢曲松鈉具備了高速成長(zhǎng)的三大條件：一是市場(chǎng)需求量大；二是產(chǎn)品附加值高；三是臨床療效突出。雖然早在 1991 年我國(guó)東北制藥、北京紫竹藥業(yè)、西南合成制藥已率先獲得該制劑的批準(zhǔn)文號(hào)，然而，直到 1996年其專利期滿后，頭孢曲松鈉才開(kāi)始以驚人的速度在我國(guó)成長(zhǎng)。其中頭孢曲松、頭孢噻肟鈉、頭孢環(huán)己烯三個(gè)藥品分列銷售前 3 名，排名前 10 位 的藥品合計(jì)占到頭孢類總銷售額的 %。其中注射用頭孢類抗生素的用藥市場(chǎng)遠(yuǎn)大于口服制劑，并呈現(xiàn)比口服更為明顯的上升趨勢(shì)。 產(chǎn)品的銷售預(yù)則 我國(guó)從 20 世紀(jì) 60 年代開(kāi)始研究開(kāi)發(fā)頭孢菌素， 1970 年試制 成功第一個(gè)品種頭孢噻吩，迄今為止，已成功研制 11 個(gè)品種，另有幾個(gè)品種正在研究開(kāi)發(fā)之中。由于這兩種中間體的生產(chǎn)有一定的難度，因此國(guó)內(nèi)現(xiàn)在能夠大批量生產(chǎn)的廠家只有石家莊柏旗、浙江黃巖四方、浙江永寧等少數(shù)幾家藥廠。國(guó)內(nèi)廣東立國(guó)制藥等企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始生產(chǎn)該產(chǎn)品，但是產(chǎn)量還是比較小。甲氨胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽是生產(chǎn)第三代頭孢類抗生素頭孢呋辛的重要原料，而頭孢呋辛因療效顯著、副作用小，在近年的全球醫(yī)藥銷售排行榜中列頭孢類抗生素的前列。哌拉西林是青霉素的衍生物，與他唑巴坦（β 內(nèi)酰胺酶抑制劑）配合使用可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫(yī)源性肺炎，由于該藥有獨(dú)特 療效，其仍具有較好的市場(chǎng)。 HOEPCP 是生產(chǎn)頭孢哌 酮 、哌拉西林的生要原料。因此，許多中間體生產(chǎn)廠家都在密切關(guān)注著這些主要廠家的動(dòng)態(tài)。 3） 四氮唑乙酸、甲巰四氮唑觀望。氨噻肟酸、 AE活性酯、三嗪環(huán)經(jīng)過(guò)前幾年的 洗牌，現(xiàn)在只有四五家月產(chǎn)量在 30 噸以上的藥廠在維持生產(chǎn)。 相對(duì)于 7ADCA， GCLE 在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)僅處于起步階段，雖然銷售量比較小，但銷售趨勢(shì)日益看漲，目前已經(jīng)有國(guó)外公司在國(guó)內(nèi)求購(gòu)生產(chǎn) GCLE 的中間體。 1） 7ADCA、 GCLE 見(jiàn)好。 在抗生素市場(chǎng)中，頭孢類抗生素占據(jù)著較大的份額，而其相關(guān)中間體也連帶著表現(xiàn)出可觀的市場(chǎng)潛力。再者，日益激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，將加快藥品生產(chǎn)集中度的提高，醫(yī)藥企業(yè)在競(jìng)爭(zhēng)中將出現(xiàn)兩極分化， 不具備技術(shù)、質(zhì)量、價(jià)格優(yōu)勢(shì)的企業(yè)將 被淘汰，市場(chǎng)份額和效益愈來(lái)愈集中于行業(yè)派頭兵企業(yè)，醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)的外部環(huán)境逐步優(yōu)化。根據(jù)當(dāng)前的醫(yī)藥生產(chǎn)形勢(shì)分析，我國(guó)化學(xué)制藥的“比較優(yōu)勢(shì)”將在競(jìng)爭(zhēng)中得以較好發(fā)揮，產(chǎn)品出口機(jī)遇增大，中國(guó)將逐步成為世界原料藥的重要生產(chǎn)基地。 頭孢菌素是近二十年發(fā)展最快的抗生素系列，我國(guó)在上世紀(jì) 80 年代中后期開(kāi)始引進(jìn)頭孢菌素的生產(chǎn)工藝，經(jīng)過(guò)了近十年的消化和吸收，到了上個(gè)世紀(jì)的最后兩三年，才使頭孢類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)逐漸形成規(guī)模，石藥集團(tuán)、哈 藥總廠、魯抗集團(tuán)、華北制藥等國(guó)內(nèi)制藥名企肩負(fù)起了頭孢類產(chǎn)品國(guó)產(chǎn)化替代進(jìn)口的重任。 在第一代頭孢類品種逐漸從主流醫(yī)院讓出席位后，第二、三代品種成為中堅(jiān)骨干力量，而第四代品種僅有頭孢吡肟以其優(yōu)勢(shì)穩(wěn)居其中。 在當(dāng)前激烈的國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)下，企業(yè)應(yīng)該努力推動(dòng)工藝技術(shù)進(jìn)步，確保產(chǎn)品質(zhì)量，才能使企業(yè)處于不敗之地。 2020 年，樣本醫(yī)院用藥 200 強(qiáng)中，抗感染復(fù)方藥物金額達(dá)到 億元，同比上一年增長(zhǎng)了 %。 在臨床用藥中，第三代頭孢菌素抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性及銅綠假單胞菌均有良好作用，但對(duì)β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，效果不盡人意。在醫(yī)院抗生素用藥銷售增長(zhǎng)勢(shì)頭極猛的形勢(shì)下，頭孢類復(fù)方制劑中的頭孢哌酮 /舒巴坦、頭孢哌酮 /他唑巴坦、頭孢曲松 /他唑巴坦、頭孢噻肟 /舒巴坦、頭孢氨芐甲氧芐啶等 5只品種出人頭地。 2020～ 2020 年，醫(yī)院購(gòu)藥總額平均增長(zhǎng)率為 %， 2020 年同比增長(zhǎng)了 %， 2020 年同比增幅達(dá) %。 頭孢地尼是一只增長(zhǎng)較快的品種， 2020 年以 %的增長(zhǎng)率進(jìn)入國(guó)內(nèi) 22 個(gè)城市樣本醫(yī)院藥品銷售前 200 位之中，用藥金額達(dá)到了 億元。隨后，其在中國(guó)的藥品行政保護(hù)期也屆滿，于是，國(guó)內(nèi)多家藥企開(kāi)發(fā)的頭孢地尼同時(shí)獲 準(zhǔn)生產(chǎn)。日本藤澤與山之內(nèi)重組后，現(xiàn)在是日本安斯泰來(lái)公司旗下的品種。 2020 年，全球市場(chǎng)達(dá)到了 億美元，隨著專利期滿和仿制藥的上市，目前已下降到 億美元。 頭孢地尼是由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的第三代頭孢類藥物。 頭孢地尼為半合成、廣譜的口服第三代頭孢菌素，藥物口服進(jìn)入人體后通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，產(chǎn)生抗菌作用。因此，在 臨床上多用于病原菌不太明確，不能肯定是革蘭氏陽(yáng)性菌還是革蘭氏陰性菌，或者屬于混合感染的情況下。第二代產(chǎn)品的特點(diǎn)是引入了肟基，提高了對(duì)β 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。頭孢孟多具有第一代頭孢類藥物的抗革蘭陽(yáng)性菌作用，而且又具有對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)的 特點(diǎn)，特別是對(duì)嗜血桿菌屬最為有效，其抗革蘭陽(yáng)性菌甚至優(yōu)于第三代頭孢菌素，因此備受醫(yī)生青睞，在 2020年 22 個(gè)城市樣本醫(yī)院用藥名列前茅。該品是由 7ACA 先合成 TMACA，再合成頭孢孟多酯酸，與異辛酸鈉反應(yīng)形成鈉鹽。目前國(guó)內(nèi)還有廠家 在申報(bào)這只品種，已進(jìn)入臨床階段的有海南天煌制藥有限公司的頭孢