【文章內(nèi)容簡介】 占到頭孢類總銷售額的 %。 自從 1995 年羅氏制藥將羅氏芬（頭孢曲松鈉）引進(jìn)我國后，便拉開了我國高端抗生素市場的大幕。雖然早在 1991 年我國東北制藥、北京紫竹藥業(yè)、西南合成制藥已率先獲得該制劑的批準(zhǔn)文號，然而，直到 1996年其專利期滿后，頭孢曲松鈉才開始以驚人的速度在我國成長。近年來，它一直是全身抗感染用藥金額排名首位的藥物，其制劑和原料藥都成為了備受矚目的對象。 頭孢曲松鈉具備了高速成長的三大條件：一是市場需求量大；二是產(chǎn)品附加值高；三是臨床療效突出。這三個基本要素決定了頭孢曲松鈉成為引 領(lǐng)頭孢類抗生素市場的核心品種。 頭孢曲松鈉原料藥近年的平均增長率超過了 100%， 2020 年頭孢曲松鈉的產(chǎn)量將達(dá)到 600 噸，僅比頭孢唑啉鈉低 個百分點，名列頭孢類原料藥產(chǎn)量的第 2 位。如果按預(yù)計的 2020 年頭孢曲松鈉制劑用量的增長率（ 70%）測算，到 2020 年，頭孢曲松鈉原料的需求量可達(dá)到 826 噸，它對 7ACA 的用量貢獻(xiàn)可達(dá)到 570 噸。 在市場遇來臨之際，擴(kuò)產(chǎn)通常稱為企業(yè)搶占市場份額的第一步。 2020年，頭孢曲松鈉原料的產(chǎn)銷量約可達(dá)到 600 噸。根據(jù)健康網(wǎng)的預(yù)測， 2020年它對原料的需求量約為 830 噸，也就 是說，它近 1 到 2 年可擴(kuò)產(chǎn)的空間約為 38%?？梢钥闯?，這個數(shù)量并不是很大，很容易被突破。 目前，頭孢曲松、頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮因生產(chǎn)技術(shù)水平已經(jīng)過關(guān)，成本大幅度降低，而制劑零售價又較高，是城市各大醫(yī)院較喜歡的藥品，因而導(dǎo)致產(chǎn)量增幅較大。 2020 年頭孢曲松鈉達(dá) 億支，增幅為 82%，2020 年 1～ 9 月份為 億支，全年超過 億支；頭孢噻肟針 2020 年達(dá) 億支， 2020 年 1～ 9 月達(dá) 億支，全年將達(dá) 億支，又將增加一倍。其他頭孢菌素制劑如頭孢呋辛、頭孢他嗪、頭孢他啶也在迅速增長。制劑量的增長 拉動了頭孢原料的增長。 頭孢曲松（頭孢三嗪）鈉在 2020 年其世界性的銷售額達(dá)到 億美元，在世界最暢銷的 200 個藥物中，列第 43 位。國內(nèi)十四城市 199 家典型醫(yī)院調(diào)查顯示，在用藥金額排名中，頭孢曲松連續(xù)多年高居榜首。國內(nèi)生產(chǎn)原料的廠家近期增加較多，目前主要有珠海聯(lián)邦制藥、麗珠集團(tuán)合成分廠、浙江永寧制藥、廣州白云山制藥、開封豫港制藥等， 2020年產(chǎn)量達(dá)到 170 噸，比 2020 年產(chǎn)量增加了 200%， 2020 年產(chǎn)量將達(dá)到 350噸以上。 頭孢噻肟鈉的產(chǎn)品利潤率相對其他三代頭孢類產(chǎn)品較低，在十四城市 199 家典型醫(yī)院 調(diào)查中位次 2020 約為第 17 位，國內(nèi)生產(chǎn)該產(chǎn)品的主要廠家有哈爾濱制藥總廠、浙江永寧制藥廠、山東瑞陽制藥、豐原集團(tuán)泰復(fù)藥業(yè)、三九集團(tuán)九新藥業(yè)等企業(yè)。展望后市，由于該產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù) 在國內(nèi)日益成熟，預(yù)計 2020 年原料藥產(chǎn)量會達(dá)到 250 噸左右。 頭孢呋辛（酯）最早由葛蘭素史克公司研制， 1988 年在美國上市，1996 年專利到期，在國內(nèi)發(fā)展較晚，目前處在成長期，需求量增加較快。 頭孢他啶是葛蘭素史克公司研制的第三代頭孢菌素中抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)的抗生素， 1985 年上市， 1996 年專利到期，注射用頭孢他啶在十四城市 199 家典 型醫(yī)院調(diào)查中， 2020 年銷售金額排名第 6 位，用量增加了 54%，銷售金額增加了 %。國內(nèi)原料生產(chǎn)企業(yè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足國內(nèi)制劑生產(chǎn)企業(yè)的需要。 國內(nèi)醫(yī)藥市場發(fā)展前景廣闊。 2020 年既是深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革全面啟動和整體推進(jìn)的一年，同時也是國內(nèi)外宏觀經(jīng)濟(jì)環(huán)境復(fù)雜多變的一年，整個行業(yè)機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。 IMS 預(yù)測，全球醫(yī)藥市場在 09 年將增長%%，與 08 年基本相當(dāng)。高度發(fā)達(dá)的市場增速將減緩，美國、日本的增長率分別為 12%、 45%。而新興市場中國、印度、巴西、韓國等預(yù)期增速達(dá) 14%15%，增長主要來 自于政府對衛(wèi)生預(yù)算支出的增加、社會和個人衛(wèi)生費用支出的增加，以及全球制藥公司對這些高增長市場的加倍重視。中國在 09 年是第七大藥品市場，而預(yù)計到 2020 年將成為第二大醫(yī)藥市場，市場容量將達(dá) 2， 200 億美元 。 醫(yī)藥行業(yè)由較快過渡至穩(wěn)健增長。 09 年 1～ 2 月，整個行業(yè)主營收入和利潤總額分別為 1， 118 億元、 103 億元，同比增長 %、 %。09 年 13 月，上市公司營業(yè)收入和利潤總額分別為 556 億元、 53 億元，同比分別增長 %、 %。醫(yī)藥行業(yè)相對于其它工業(yè)企業(yè)而言，盈利增長確定，增速僅僅是 有所放緩。 去年 11 月份以來，在經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇、醫(yī)改方案推出大的背景下，以及在突發(fā)事件甲型 H1N1 流感疫情的刺激下，醫(yī)藥市場整體走勢較強(qiáng)。 政策導(dǎo)向加強(qiáng)監(jiān)管和鼓勵發(fā)展并重。從政策方面看， 0809 年是醫(yī)藥行業(yè)政策密集出臺的時期。一方面在新藥審批、流通、環(huán)保等各個方面加強(qiáng)行業(yè)監(jiān)管，《藥品管理法》修訂的框架性意見預(yù)期也將在 09 年底問世。另一方面，國家加大對醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)的政策支持力度，除了眾望所歸的醫(yī)改方案推出、政府 3 年內(nèi)投入 8500 億元外，還啟動了重大新藥創(chuàng)制計劃，出臺了促進(jìn)中醫(yī)藥和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的政策，同時加大了財稅 政策支持力度，引導(dǎo)社會資本流向醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)。我們預(yù)期未來醫(yī)藥剛性需求在政策的大力支持下將加快釋放。 2020 年，在國內(nèi)城市、廣大農(nóng)村醫(yī)療保障體系的逐漸完善、人們對疾病高度重視等因素的推動下，有剛性需求的醫(yī)藥市場呈現(xiàn)出進(jìn)一步升溫的局面?？股毓歉善髽I(yè)的傳統(tǒng)品種銷售量和銷售額同步增長，部分品種仍有供不應(yīng)求的現(xiàn)象。在新老頭孢類藥物激烈角逐下，國內(nèi) 22 個城市樣本醫(yī)院前 10 大暢銷頭孢類藥物排行榜在上一年的基礎(chǔ)上，形成了新的穩(wěn)定格局。在第二代產(chǎn)品頭孢替安、頭孢孟多領(lǐng)銜下，頭孢哌酮 /舒巴坦鈉、頭孢米諾、頭孢呋辛鈉、頭孢吡 肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢曲松、頭孢哌酮 /他唑巴坦等 10 大品種排成一字長蛇陣。雖說不能代表抗生素企業(yè)的實際產(chǎn)銷動態(tài)，卻也是醫(yī)藥市場發(fā)展和新產(chǎn)品開發(fā)未來趨勢的“風(fēng)向標(biāo)”，對頭孢類前瞻性發(fā)展有一定的借鑒意義。 頭孢類抗生素在抗生素市場中占有很大的份額，因此與其相關(guān)的中間體也在精細(xì)化工行業(yè)中占據(jù)重要地位。頭孢類抗生素中銷量最大的品 種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛（酯）等，相應(yīng)的中間體包括７－ＡＣＡ、７－ＡＤＣＡ、ＧＣＬＥ、氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪環(huán)、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、 ＨＯ－ＥＰＣＰ、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）以及氯磺酸異氰酸酯等。氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪環(huán)吃緊反彈 氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯是生產(chǎn)頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢他美（酯）、頭孢地嗪等頭孢類藥物的主要原料。這些品種經(jīng)過2020～2020年的洗牌，現(xiàn)在只有４～５家月產(chǎn)量在３０噸以上的公司在維持生產(chǎn)，而其它小型生產(chǎn)廠家都已經(jīng)被淘汰出局。由于近期石油化工產(chǎn)品的價格飛漲，加上其它因素，現(xiàn)在這些產(chǎn)品處在供不應(yīng)求的狀態(tài)，價格也出現(xiàn)了較大的反彈。三嗪環(huán)是生產(chǎn)頭孢三嗪的主要原料，情況與氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯基本相同。 四氮唑乙酸、甲巰四氮唑是生產(chǎn)頭孢唑啉鈉的重要原料，頭孢唑啉鈉是目前國內(nèi)市場上銷量極大的頭孢類抗生素，盡管價格一直很穩(wěn)定，但是由于市場用量比較大，因此華北制藥、石家莊制藥集團(tuán)都有機(jī)會增加該產(chǎn)品的生產(chǎn)。一旦這些擴(kuò)（增）產(chǎn)的項目得到實施，將會增加這些中間體的用量。因此，許多中間體生產(chǎn)廠家都在密切關(guān)注者華北制藥與石家莊制藥集團(tuán)的動態(tài)。 ＨＯ－ＥＰＣＰ是生產(chǎn)頭孢哌酮、哌拉西林的重要原料。由于原生產(chǎn)工藝需要使用劇毒的光氣，因此限制了該產(chǎn)品的生產(chǎn)與成本的降低。目前，國內(nèi)出現(xiàn)了使用雙光氣或三光氣代替光氣生產(chǎn)的新工藝，避免了 使用劇毒的原料，方便了該產(chǎn)品的生產(chǎn)，因此提高了該產(chǎn)品的產(chǎn)量。頭孢哌酮也是在臨床中大量使用的頭孢類抗生素，隨著技術(shù)與經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步，頭孢類抗生素逐漸替代青霉素的趨勢越來大， 因此頭孢哌酮的用量也會逐漸增加，相應(yīng)地也拉動了對ＨＯ－ＥＰＣＰ的需求。哌拉西林是青霉素的衍生物，當(dāng)與他唑巴坦（β－內(nèi)酰胺酶抑制劑）配合使用時，可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫(yī)源性肺炎，像這樣有獨特療效的青霉素，仍然會有較好的市場。 甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）是生產(chǎn)第三代頭孢類抗生素頭孢呋辛的重要原料，而頭孢呋辛因其療效顯著，副作用小 ，在近年的全球醫(yī)藥銷售排行榜中，列頭孢類抗生素的前列。由于該產(chǎn)品的合成技術(shù)比較復(fù)雜，因此國內(nèi)目前使用的主要以進(jìn)口產(chǎn)品為主。國內(nèi)廣東立國制藥等企業(yè)已經(jīng)開始生產(chǎn)該產(chǎn)品，但是產(chǎn)量還是比較小。因此，目前國內(nèi)生產(chǎn)的甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）主要是以出口為主，每月出口量在３０～５０噸之間。由于這兩種中間體的生產(chǎn)有一定的難度，因此國內(nèi)現(xiàn)在能夠大批量生產(chǎn)的廠家只有石家莊柏旗、浙江黃巖四方、浙江永寧等少數(shù)幾家藥廠。隨著國內(nèi)制藥企業(yè)對頭孢呋辛生產(chǎn)技術(shù)的逐漸掌握，國內(nèi)市場對這兩種中間體的需求也將有一定的增加。 3 產(chǎn) 品方案及建設(shè)規(guī)模 產(chǎn)品方案 本項目生產(chǎn)的產(chǎn)品有頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢呋辛和頭孢他啶無菌粉原料藥；重要醫(yī)藥中間體有 AE活性酯、他定活性酯、三嗪酸、呋喃銨鹽、氨噻肟乙酸等。 頭孢曲松鈉 【英文】 Ceftriaxone(Drug Substance) 【別名】 頭孢三嗪，頭孢氨噻三嗪，頭孢三嗪噻肟，菌必治， Rocephin 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭 【貯藏】 遮光、嚴(yán)封、在陰涼干燥處 (低于 10℃ )保存。 頭孢噻肟鈉 【英文】 Cefotaxime (Drug Substance) 【別名】 頭孢氨噻肟，頭孢氨噻， claforan 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色的粉末或結(jié)晶性粉末，無臭。 【貯藏】 密閉，避光在 10℃以下干燥處貯藏 頭孢他啶 【英文】 Ceftazidime (Drug Substance) 【標(biāo)準(zhǔn)】 CP2020 【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末 【貯藏】 密閉，避光在 25℃以下干燥處涼暗處保存 頭孢呋辛鈉 【英文】 Cefuroxime Sodium 【性狀】 本品為類白色或微黃色粉末或結(jié)晶性粉末 【貯藏】 遮光，密封，在陰涼干燥處保 存。 建設(shè)規(guī)模 表 31 建設(shè)規(guī)模明細(xì)表 序 號 產(chǎn)品名稱 單 位 數(shù) 量 1 頭孢曲松鈉 t/a 600 2 頭孢噻肟鈉 t/a 200 3 頭孢呋辛鈉 t/a 30 4 頭孢他啶 t/a 50 5 AE活性酯 t/a 600 6 他定活性酯 t/a 100 7 三嗪酸 t/a 200 8 呋喃銨鹽 t/a 200 9 氨噻肟乙酸 t/a 500 4 工藝技術(shù)方案 工藝技術(shù)方案的選擇 項目產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝經(jīng)過 北京 XX藥業(yè) 集 團(tuán)公司生產(chǎn)和科研部門多年的改進(jìn)和完善，無論從原料供應(yīng)、生產(chǎn)操作、工藝控制以及各方面的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，都完全能滿足項目建設(shè)和生產(chǎn)的要求，可以提供良好的保障，本項目采用公司現(xiàn)有的工藝技術(shù)方案。 在原材料的供應(yīng)方面，均由公司現(xiàn)供應(yīng)渠道解決，在數(shù)量和質(zhì)量方面均有可靠保證。 生產(chǎn)工藝流程 頭孢曲松鈉生產(chǎn)工藝流程簡述： 在潔凈反應(yīng)釜中，按工藝計算量投入二氯甲烷，投 7ACA、 AE 活性酯和三乙胺，低溫下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用蒸餾水萃取。有機(jī)相二氯甲烷溶液抽到 M 提取罐中，提凈 M 后的母液， 蒸餾回收二氯甲烷套用。上層水相抽至脫色釜，加入活性炭脫色。而后經(jīng)板框壓濾機(jī)去除碳渣，溶液進(jìn)入成鹽釜。在釜中加入醋酸鈉，生成的頭孢曲松鈉溶液抽至無菌原料車間進(jìn)行無菌過濾、加丙酮析晶、過濾、干燥、包裝，得到頭孢曲松鈉。 工藝流程框圖如下： 頭孢噻肟鈉生產(chǎn)工藝流程簡述 在潔凈反應(yīng)釜中，按工藝計算量投入二氯甲烷， 7ACA、 AE 活性酯和三乙胺，低溫下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后母液經(jīng)板框壓濾機(jī)出雜志后，進(jìn)入析晶釜。向釜中緩慢 滴加鹽酸異丙醇混合液，晶體析出。反應(yīng)液呈渾濁時，靜止、養(yǎng)晶。而后繼續(xù)滴加混合液至工藝量。含液晶體離心甩料，用異丙醇淋洗，濕品進(jìn)烘箱干燥。得到的頭孢噻肟酸干品送往無菌原料藥車間進(jìn)行無菌精制，將頭孢噻肟鈉酸、醋酸鈉、注射用水、乙醇加入溶解罐中溶解，過濾除菌后，轉(zhuǎn)至析晶罐，加異丙醇、析晶、過濾、干燥、包裝得無菌頭孢噻肟鈉成品。母液進(jìn)入 M 提取罐，提取 M 后的母液精餾，回收二氯甲烷套用。 合成 成鹽 過濾 析晶 過濾 干燥 包裝 檢驗 入庫 萃取 脫色 工藝流程框圖如下： 頭孢他啶生產(chǎn)工藝流程簡述： 在結(jié)晶干燥反應(yīng)釜中，按工藝量先后投入二氯甲烷、碘，攪拌下滴加入六甲基二硅烷，保溫反應(yīng)數(shù)小時候加入吡啶、 7ACA、甲醇，低溫反應(yīng)。濾出物加入另一清潔釜中，加入水和鹽酸，全溶后加入活性碳脫色，過濾后加入異丙醇，析出白色日體。甩料，干燥，得到物再加入到清潔釜中，加入甲酸、鹽酸和活性炭。脫色過濾，濾液在釜中加入丙酮析晶，含液晶體離心甩料，干燥，得到的頭孢他啶鹽酸鹽送往無菌原料車間，加到清潔反應(yīng)釜中，加入注射水、全溶后，加碳，氫氧化鈉過濾，除菌后，加丙酮析晶、甩料、干燥、包裝，得到承平