【文章內容簡介】 273，在中國申請合成方法專利，專利公開號為： CN86100411，在中國未申請行政保護。 我國目前尚未進口和生產(chǎn)該產(chǎn)品，屬國家空白，國家藥品監(jiān)督管理局和國家科技型中小企業(yè)創(chuàng)新基金均將其列為：“九五”搶仿藥品計劃和重點支持產(chǎn)品，對其研制符合國家產(chǎn)業(yè)政策。 峨眉山健康制藥研制的鹽酸吡格列酮產(chǎn)品經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準，已于2020 年 7 月 20 日完成了全部臨床研究工作（臨床批文 號， 2020XL0058）。 峨眉山健康制藥研制的鹽酸吡格列酮避開了國外公司在中國申請的合成方法專利，采用新穎獨特的合成方法和工藝擁有自主知識產(chǎn)權。 1技術地位與可持續(xù)發(fā)展 鹽酸吡格列酮屬噻唑烷二酮類中第二個問世產(chǎn)品，是代表治療 II型糖尿病的一種新的發(fā)展趨勢 —— 降低胰島素抗性，增強其敏感性，該類藥物中的第一個產(chǎn)品曲格列酮雖然有肝臟毒性，但仍倍受廣大醫(yī)生、患者的好評，而鹽酸吡格列酮幾乎無肝臟毒性、藥效比曲格列酮強 30倍。該藥品于 1999 年 7 月 16 日經(jīng)美國FDA 批準上 市，目前，國內尚無該藥品進口和生產(chǎn)。因此，該藥品既代表當今世界治療 II型糖尿病的用藥趨勢和發(fā)展水平，又填補了國內空白。 峨眉山制藥 商業(yè)計劃書 21 產(chǎn)品－ 2：雷貝拉唑鈉 雷貝拉唑鈉－新型抗?jié)兯? （產(chǎn)品背景） 消化系統(tǒng)疾病是常見病、多發(fā)病，國外發(fā)病率在 20%左右，我國發(fā)病率約 30%，多為急慢性胃炎、腸炎、胃潰瘍、十二指潰瘍、結腸炎及潰瘍、胃癌等。近年來，消化系統(tǒng)藥物發(fā)展很快，尤其是抗?jié)兯幬?，其次?5HT3 拮抗劑、胃蠕動劑、抗結腸炎等藥物。目前，治療胃潰 瘍的藥物多為以下幾大類： 1．抗酸藥，如鈣、鈣制劑。 2． H2受體拮抗劑，如雷尼替丁和法莫替丁。 3． 質子泵抑制劑，如奧美拉唑。 4． 前列腺素類似物，如米索前列醇和恩前列腺素。 2雷貝拉唑產(chǎn)品特點 （技術） 雷貝拉唑是日本衛(wèi)材公司開發(fā)的第二代質子泵抑制劑，其作用與奧美拉唑相似，但副作用小。 98 年通過 FDA 認證投放市場，立即受到關注，市場銷售額增長迅速， 98 年市場顯示成為世界前幾位的最暢銷產(chǎn)品。 2020 年在美國的銷售額為 億美元， 2020 年經(jīng)日本專業(yè)公司預測，其全球銷售額將達到 11 億美元。經(jīng)過調查和檢索， 無專利保護和行政保護問題，國內市場容量大，為填補空白，造福于廣大患者。峨眉山健康制與天津市康正醫(yī)藥科技研究所于 1998 年聯(lián)合開發(fā)雷貝拉唑，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準，于 2020 年 11 月初完成全部臨床研究工作（臨床批文號： 2020XL0030）。 產(chǎn)品特點如下： 1．與第一代質子泵抑制劑比較，其作用起效迅速、持續(xù)時間長、副作用小。 峨眉山制藥 商業(yè)計劃書 22 2．有特別高的器官屬性，對 PH值有較高的選擇性，可在胃壁細胞 PH值低的環(huán)境中被活化，因此對胃壁細胞的作用更專一。 3．雷貝拉唑在酸性環(huán)境中比第一代質子泵抑制劑更穩(wěn)定。 4．雷貝拉唑不 經(jīng)過腎臟排泄，而第一代質子泵抑制劑 80%經(jīng)腎臟排泄。 5．雷貝拉唑與細胞色素 P450 沒有相互作用，故不影響安定，雙香豆素、 華法林、苯妥英鈉等藥物的代謝，可以與其他藥物一起處方，不會有因藥物相互作用而引起并發(fā)癥的危險。如第一代質子泵抑制劑奧美拉唑影響細胞色素 P450，延長安定、苯妥英鈉、華法林等藥物的半衰期，增加毒性，不能一起處方。因此，雷貝拉唑將有著廣闊的應用前景，必將在同類藥品中占據(jù)較大的市場比例。 2工藝技術創(chuàng)新優(yōu)勢 雷貝拉唑生產(chǎn)中的核心技術是采用化學方法合成雷貝拉唑原料藥，再生產(chǎn)制劑應用 于臨床。第一步以 2， 3二甲基吡啶配制 2， 3二甲基 N氧化吡啶，再以之為原料配制成 2， 3二甲基 4硝基 N氧化吡啶，通過一系列的反應最后得到精制雷貝拉唑。整個反應合成過程為十一步，較國外文獻報導的十四步減少了三步，且只有兩種原料為國外進口，其余二十多種均為國內易得，總之經(jīng)過改進后反應溫度低、條件溫和、易于控制、收得率高、副產(chǎn)物少、產(chǎn)品質量好，原料易得，危險性小、反應時間短，又因為工藝路線具有以上優(yōu)點，使得雷貝拉唑的生產(chǎn)更易于工業(yè)化生產(chǎn)，更重要的是峨眉山健康制藥有限責任公司掌握了原料藥生產(chǎn)的關鍵技術 ，能同時生產(chǎn)雷貝拉唑的原料與制劑，因此，大幅度降低了生產(chǎn)成本，使產(chǎn)品更具有競爭力。 峨眉山制藥 商業(yè)計劃書 23 2市場概述 消化系統(tǒng)疾病屬常見病、多發(fā)病，國外發(fā)病率在 20%左右，我國發(fā)病率約 30%。據(jù)統(tǒng)計我國消化潰瘍患者 9000 萬人，其患者的死亡率雖然低下，但使病人長期遭受痛苦并嚴重影響患者的生活質量，必須進行藥物治療，且病程長、易復發(fā)又需長期服藥。消化系統(tǒng)的藥物市場，僅次于抗生素、心血管系統(tǒng)疾病藥物，居第三位。據(jù) 98 年統(tǒng)計，世界消化系統(tǒng)藥物銷售額約 300 億美元，巨大的市場成為開發(fā)消化系統(tǒng)藥物驅動力。近年來，消化系統(tǒng) 藥物發(fā)展很快，尤其是抗?jié)兯幬镏械馁|子泵抑制劑，其次是 5HT3拮抗劑、胃蠕動劑、抗結腸炎藥等。據(jù) 98 年統(tǒng)計質子泵抑制劑在胃腸藥物銷售中獨占鏊頭，銷售額達 90 億美元。第二代質子泵雷貝拉唑其作用機制獨特，它抑制 H+/K+ATP 酶活性，阻止胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，從而抑制基礎胃酸分泌和各種刺激引起的胃酸分泌。由于質子泵僅存于胃壁細胞中，雷貝拉唑特異性作用于質子泵，故它有極高的選擇性，是目前作用最強，治療消化性潰瘍的最有效藥物。因此，據(jù)市場專家估計，僅以 %市場占有率計算，每人每年進行一個療程的治療，則銷售額可達 億元。由此可見雷貝拉唑鈉片劑的開發(fā)，具有巨大的市場潛力。 2競爭策略與優(yōu)勢 1．雷貝拉唑鈉代表世界上治療消化性潰瘍的發(fā)展趨勢，填補國內空白，是目前治療消化性潰瘍最有效的藥物。 2．與國內現(xiàn)有治療藥物相比，第二代質子泵抑制劑雷貝拉唑在藥效、安全性和適應癥方面均優(yōu)于第一代奧美拉唑，需求迫切，市場容量大。 3．在雷貝拉唑生產(chǎn)過程中，采用了擁有自主知識產(chǎn)權、獨特的新工藝，使產(chǎn)品成本大幅度降低，使產(chǎn)品具有很強的競爭優(yōu)勢。 4．研發(fā)企業(yè)為樂山市、峨眉山市重點企業(yè)，經(jīng)四川省藥品監(jiān)督管理局審查被峨眉山制藥 商業(yè)計劃書 24 授予 A 級質量 認證，為組織 II類新藥雷貝拉唑的合法生產(chǎn)提供了可靠保證。 5． 按 GMP 標準建立了科學、嚴謹?shù)纳a(chǎn)經(jīng)營管理制度，形成了嚴密的質量監(jiān)測保證體系，檢測設備先進，人才優(yōu)勢明顯，擁有健全的、覆蓋面廣的市場營銷網(wǎng)絡，有利于將新藥迅速推向市場。 生產(chǎn)設備（見設備一覽表） 峨眉山制藥 商業(yè)計劃書 25 主要原材料規(guī)格及來源 原 料 規(guī) 格 來 源 碘甲烷 分析純 北化試劑公司 二甲基亞砜 化學純 北京化工廠 乙醇 化學純 北京化工廠 三氯甲烷 工業(yè)級 北京化 工廠 硫酸 化學純 北京順義李遂化工廠 發(fā)煙硝酸 分析純 北京順義李遂化工廠 2， 3二甲基吡啶 分析純 ACROS m氯過氧苯甲酸 分析酸 ACROS 乙酸 化學純 北京化學試劑廠 丙酮 化學純 北京化工廠 無水碳酸鉀 化學純 北京化工廠 氯化鈉 分析純 進口分裝 氫化鈉 分析純 華北地區(qū)特種化學試劑開發(fā)中心 四氫呋喃 化學純 北京益利精細化學品有限公司 正已烷 工業(yè)級 北京化工廠 乙酸酐 化學純 北京益利精細化學品有限公司 氫氧化鈉 化學純 北京化工廠 二氯甲烷 工業(yè)級 北 京化學試劑公司 氯化亞砜 分析純 北京益利精細化學品有限公司 乙酸乙酯 工業(yè)級 北京化工廠 乙醚 分析純 北京益利精細化學品有限公司 無水碳酸鈉 化學純 北京化工廠 三乙胺 化學純 北京化工廠 峨眉山制藥 商業(yè)計劃書 26 包裝材料 序號 包裝材料名稱 技術規(guī)格 年用量 供應 單位 數(shù)量 1 鋁鉑 符合衛(wèi)生部包裝材料標準 Kg 北京 2 PVC 硬片 Kg 北京 3 包裝盒 萬盒 400 成都 4 包裝盒 萬箱 2 成都 以上原料有廠家定點供應，包裝材料利用原有供應網(wǎng)點。 2專利或特 許經(jīng)營 雷貝拉唑是仿制國外產(chǎn)品，由日本衛(wèi)材公司開發(fā)，為歐洲 1988 專利，公開號為： EP0268956。未在中國申請專利保護和行政保護，無知識產(chǎn)權問題，目前國內尚無進口及生產(chǎn)。 峨眉山健康制藥有限責任公司研制的雷貝拉唑鈉經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準，于 2020 年 11 月初完成全部臨床研究工作（臨床批文號： 2020XL0030）。 峨眉山健康制藥研制的雷貝拉唑避開了國外公司在中國申請的合成方法專利，采用獨特新穎的合成方法和工藝擁有自主知識產(chǎn)權。 2技術地位與可持續(xù)發(fā)展 雷貝拉唑屬第二代質子泵抑制劑，其在藥 效、安全性和適應癥方面均優(yōu)于第一代。它特異性作用于質子泵，有極高的選擇性，是目前作用最強，治療消化性潰瘍最有效藥物。 98 年經(jīng)美國 FDA 批準投放市場，立即受到關注，市場銷售增長迅速， 98 年市場已顯示成為世界前幾位的最暢銷產(chǎn)品。目前，國內尚無進口和生產(chǎn)廠家。 峨眉山制藥 商業(yè)計劃書 27 產(chǎn)品－ 3：藿酮膠囊 藿酮膠囊－新型純天然植物藥 3心血管疾病的危害性及現(xiàn)有藥物的局限性 心血管疾病是嚴重危害人類健康的疾病，且發(fā)病率與死亡率逐年上升。據(jù)WHO 報導，全世界每年患心腦血管疾病死亡的人數(shù)達 1200 萬，美國 2 億人口中患冠心病人數(shù)有 6000 萬。在我國，以冠心病、高血壓和腦血栓為代表的心腦血管系統(tǒng)疾病是嚴重危害人民健康的常見病、多發(fā)病，是我國人口死亡的主要病種之一，其發(fā)病率隨著年齡的增長而上升。近年來，其發(fā)病率又出現(xiàn)低齡化趨勢。值得注意的是，隨著我國人民生活水平的提高及社會人口結構中老齡人口（ 60歲以上）比重上升，我國老年人口的比例在 2020 年超過 10%，步入老齡化社會，與之相關的冠心病、高血壓等現(xiàn)代文明病的發(fā)病率逐年攀升。據(jù)衛(wèi)生部疾病控制司 1998 報導，我國冠心病正以每年 5%的速度遞增，每年死亡高達 60 萬人，死亡人數(shù)之多，可謂觸目驚心， 號稱“人類第一殺手”。為了攻克該疾病，西醫(yī)西藥做出了成績，尤其在介入性治療方面更為突出，但是其副作用與復發(fā)率卻難以解決。因此，各國醫(yī)家將目光移到天然的植物藥。目前，雖然也有不少治療冠心病等心血管疾病的中藥，但均有種種不同程度的缺點與遺憾。 3藿酮膠囊產(chǎn)品特點 藿酮膠囊是從天然植物藥 —— 淫羊藿中提取出的有效物質 淫羊藿總黃酮精制而成的。淫羊藿藥理作用廣泛，活性較強，其中活性成份主要是淫羊藿黃酮和淫藿多糖。淫羊藿黃酮主要是作用于心血管系統(tǒng)，且黃酮主要是以甙的形式存在。動脈和靜脈給予淫羊藿甙（ E1）均能 顯著增加麻醉家兔及狗的冠脈流量，淫羊藿甙擴張血管作用機理主要與其對鈣通道的阻滯作用有關，而與ɑ 受體阻斷或 223。受體激動無關。淫羊藿對離體心臟和在體心臟有增強心肌收縮力的作用。淫羊藿峨眉山制藥 商業(yè)計劃書 28 總黃酮具有擴張冠狀 A，增加冠脈流量的作用。表明它們能降低心肌耗氧、及外周阻力、減輕心臟后負荷，這對治療合并高血壓的冠心病患者更有利。淫羊藿有抑制血小板聚集的作用。通過用淫羊藿制劑對健康人在體內和體外的實驗得出：本品能明顯降低 ADP 誘導的血小板凝集率，并有一定促解聚作用。淫羊藿黃酮具有明顯和延長凝血酶原時間和體外抑制血小板聚集作用，全身 給藥后能明顯抑制家兔體外血栓形成、降低紅細胞聚集性及血液粘度，對血小板聚集作用和粘附作用、出血和凝血時間等無明顯影響，說明淫羊藿黃酮在改變血液流變性、降低血液聚性方面與血小板功能無明顯關系。其對心血管疾病的療效并不是主要通過影響血小板功能來實現(xiàn)的，而是通過降低血液粘稠度、抑制體外血栓形成而達到治療目的，這有利于血瘀的消除和防止血瘀的產(chǎn)生，起到調節(jié)整體和局部的有機結合。淫羊藿黃酮不僅具有提高小鼠腹腔巨噬細胞的功能，而且還具有類似的促纖維作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿黃酮能促進小鼠巨噬細胞的纖溶作用，提高纖溶酶 原激活劑（ Plasminogen activator； PA）活性，因此它能預防中風。淫羊藿黃酮不但具有提高免疫功能作用，而且有抗衰老作用，尤其黃酮還有抗氧化作用，能清除心肌受損時產(chǎn)生的大量自由基，減少其對正常組織細胞的破壞作用，從而達到保護心肌的作用。 以上是從西藥藥理研究所得出的結果，按照中醫(yī)理論將冠心病心絞痛歸為“胸痹”、“真心痛”、等范疇，主要由于陰陽失調，氣機逆亂，導致氣滯血瘀，心脈痹阻，不通而痛?！端貑柋哉撈吩唬骸靶谋哉?，脈不通”。《素問臟氣法時論》曰：“腎陽不足，不能溫煦心陽；或心陽不能下 交于腎，日久形成心腎陽虛，命門火衰，陽化不陰，陰寒彌漫胸中，飲邪痹阻心脈，不通亦痛也”。單用淫羊藿治療胸痹，在中醫(yī)典籍中沒有直接的記載。但根據(jù)上文論述，腎陽不足導致心陽不足，心陽不足導致胸陽郁閉，心脈瘀阻等表現(xiàn)，依照中醫(yī)治病求本的原則，用補腎法治療