【文章內(nèi)容簡介】 的增加、社會和個人衛(wèi)生費(fèi)用支出的增加，以及全球制藥公司對這些高增長市場的加倍重視。中國在09年是第七大藥品市場，而預(yù)計(jì)到2020年將成為第二大醫(yī)藥市場，市場容量將達(dá)2，200億美元。醫(yī)藥行業(yè)由較快過渡至穩(wěn)健增長。09年1～2月，整個行業(yè)主營收入和利潤總額分別為1，118億元、103億元，%、%。09年13月，上市公司營業(yè)收入和利潤總額分別為556億元、53億元，%、%。醫(yī)藥行業(yè)相對于其它工業(yè)企業(yè)而言，盈利增長確定，增速僅僅是有所放緩。去年11月份以來，在經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇、醫(yī)改方案推出大的背景下，以及在突發(fā)事件甲型H1N1流感疫情的刺激下，醫(yī)藥市場整體走勢較強(qiáng)。政策導(dǎo)向加強(qiáng)監(jiān)管和鼓勵發(fā)展并重。從政策方面看，0809年是醫(yī)藥行業(yè)政策密集出臺的時期。一方面在新藥審批、流通、環(huán)保等各個方面加強(qiáng)行業(yè)監(jiān)管，《藥品管理法》修訂的框架性意見預(yù)期也將在09年底問世。另一方面，國家加大對醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)的政策支持力度，除了眾望所歸的醫(yī)改方案推出、政府3年內(nèi)投入8500億元外，還啟動了重大新藥創(chuàng)制計(jì)劃，出臺了促進(jìn)中醫(yī)藥和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的政策，同時加大了財(cái)稅政策支持力度，引導(dǎo)社會資本流向醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)。我們預(yù)期未來醫(yī)藥剛性需求在政策的大力支持下將加快釋放。2008年，在國內(nèi)城市、廣大農(nóng)村醫(yī)療保障體系的逐漸完善、人們對疾病高度重視等因素的推動下，有剛性需求的醫(yī)藥市場呈現(xiàn)出進(jìn)一步升溫的局面?？股毓歉善髽I(yè)的傳統(tǒng)品種銷售量和銷售額同步增長，部分品種仍有供不應(yīng)求的現(xiàn)象。在新老頭孢類藥物激烈角逐下，國內(nèi)22個城市樣本醫(yī)院前10大暢銷頭孢類藥物排行榜在上一年的基礎(chǔ)上，形成了新的穩(wěn)定格局。在第二代產(chǎn)品頭孢替安、頭孢孟多領(lǐng)銜下，頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢米諾、頭孢呋辛鈉、頭孢吡肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢曲松、頭孢哌酮/他唑巴坦等10大品種排成一字長蛇陣。雖說不能代表抗生素企業(yè)的實(shí)際產(chǎn)銷動態(tài)，卻也是醫(yī)藥市場發(fā)展和新產(chǎn)品開發(fā)未來趨勢的“風(fēng)向標(biāo)”，對頭孢類前瞻性發(fā)展有一定的借鑒意義。頭孢類抗生素在抗生素市場中占有很大的份額，因此與其相關(guān)的中間體也在精細(xì)化工行業(yè)中占據(jù)重要地位。頭孢類抗生素中銷量最大的品種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛（酯）等，相應(yīng)的中間體包括７－ＡＣＡ、７－ＡＤＣＡ、ＧＣＬＥ、氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪環(huán)、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、ＨＯ－ＥＰＣＰ、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）以及氯磺酸異氰酸酯等。氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪環(huán)吃緊反彈 　　氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯是生產(chǎn)頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢他美（酯）、頭孢地嗪等頭孢類藥物的主要原料。這些品種經(jīng)過２００２～２００３年的洗牌，現(xiàn)在只有４～５家月產(chǎn)量在３０噸以上的公司在維持生產(chǎn)，而其它小型生產(chǎn)廠家都已經(jīng)被淘汰出局。由于近期石油化工產(chǎn)品的價格飛漲，加上其它因素，現(xiàn)在這些產(chǎn)品處在供不應(yīng)求的狀態(tài)，價格也出現(xiàn)了較大的反彈。三嗪環(huán)是生產(chǎn)頭孢三嗪的主要原料，情況與氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯基本相同。四氮唑乙酸、甲巰四氮唑是生產(chǎn)頭孢唑啉鈉的重要原料，頭孢唑啉鈉是目前國內(nèi)市場上銷量極大的頭孢類抗生素，盡管價格一直很穩(wěn)定，但是由于市場用量比較大，因此華北制藥、石家莊制藥集團(tuán)都有機(jī)會增加該產(chǎn)品的生產(chǎn)。一旦這些擴(kuò)（增）產(chǎn)的項(xiàng)目得到實(shí)施，將會增加這些中間體的用量。因此，許多中間體生產(chǎn)廠家都在密切關(guān)注者華北制藥與石家莊制藥集團(tuán)的動態(tài)。 ＨＯ－ＥＰＣＰ是生產(chǎn)頭孢哌酮、哌拉西林的重要原料。由于原生產(chǎn)工藝需要使用劇毒的光氣，因此限制了該產(chǎn)品的生產(chǎn)與成本的降低。目前，國內(nèi)出現(xiàn)了使用雙光氣或三光氣代替光氣生產(chǎn)的新工藝，避免了使用劇毒的原料，方便了該產(chǎn)品的生產(chǎn)，因此提高了該產(chǎn)品的產(chǎn)量。頭孢哌酮也是在臨床中大量使用的頭孢類抗生素，隨著技術(shù)與經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步，頭孢類抗生素逐漸替代青霉素的趨勢越來大，因此頭孢哌酮的用量也會逐漸增加，相應(yīng)地也拉動了對ＨＯ－ＥＰＣＰ的需求。哌拉西林是青霉素的衍生物，當(dāng)與他唑巴坦（β－內(nèi)酰胺酶抑制劑）配合使用時，可以有效地治療臨床中比較難以治愈的醫(yī)源性肺炎，像這樣有獨(dú)特療效的青霉素，仍然會有較好的市場。 甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）是生產(chǎn)第三代頭孢類抗生素頭孢呋辛的重要原料，而頭孢呋辛因其療效顯著，副作用小，在近年的全球醫(yī)藥銷售排行榜中，列頭孢類抗生素的前列。由于該產(chǎn)品的合成技術(shù)比較復(fù)雜，因此國內(nèi)目前使用的主要以進(jìn)口產(chǎn)品為主。國內(nèi)廣東立國制藥等企業(yè)已經(jīng)開始生產(chǎn)該產(chǎn)品，但是產(chǎn)量還是比較小。因此，目前國內(nèi)生產(chǎn)的甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）主要是以出口為主，每月出口量在３０～５０噸之間。由于這兩種中間體的生產(chǎn)有一定的難度，因此國內(nèi)現(xiàn)在能夠大批量生產(chǎn)的廠家只有石家莊柏旗、浙江黃巖四方、浙江永寧等少數(shù)幾家藥廠。隨著國內(nèi)制藥企業(yè)對頭孢呋辛生產(chǎn)技術(shù)的逐漸掌握，國內(nèi)市場對這兩種中間體的需求也將有一定的增加。3 產(chǎn)品方案及建設(shè)規(guī)模 產(chǎn)品方案 本項(xiàng)目生產(chǎn)的產(chǎn)品有頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢呋辛和頭孢他啶無菌粉原料藥；重要醫(yī)藥中間體有AE活性酯、他定活性酯、三嗪酸、呋喃銨鹽、氨噻肟乙酸等。頭孢曲松鈉【英文】Ceftriaxone(Drug Substance)【別名】頭孢三嗪，頭孢氨噻三嗪，頭孢三嗪噻肟，菌必治，Rocephin【標(biāo)準(zhǔn)】CP2000【性狀】本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭【貯藏】遮光、嚴(yán)封、在陰涼干燥處(低于10℃)保存。頭孢噻肟鈉【英文】Cefotaxime (Drug Substance)【別名】頭孢氨噻肟，頭孢氨噻，claforan【標(biāo)準(zhǔn)】CP2000【性狀】本品為白色或類白色的粉末或結(jié)晶性粉末，無臭?！举A藏】密閉，避光在10℃以下干燥處貯藏 頭孢他啶【英文】Ceftazidime (Drug Substance)【標(biāo)準(zhǔn)】CP2000【性狀】本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末【貯藏】密閉，避光在25℃以下干燥處涼暗處保存頭孢呋辛鈉【英文】Cefuroxime Sodium【性狀】本品為類白色或微黃色粉末或結(jié)晶性粉末【貯藏】遮光，密封，在陰涼干燥處保存。 建設(shè)規(guī)模表31 建設(shè)規(guī)模明細(xì)表序 號產(chǎn)品名稱單 位數(shù) 量1頭孢曲松鈉t/a6002頭孢噻肟鈉t/a2003頭孢呋辛鈉t/a304頭孢他啶t/a505AE活性酯t/a6006他定活性酯t/a1007三嗪酸t(yī)/a2008呋喃銨鹽t/a2009氨噻肟乙酸t(yī)/a5004 工藝技術(shù)方案 工藝技術(shù)方案的選擇 項(xiàng)目產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝經(jīng)過北京XX藥業(yè)集團(tuán)公司生產(chǎn)和科研部門多年的改進(jìn)和完善，無論從原料供應(yīng)、生產(chǎn)操作、工藝控制以及各方面的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，都完全能滿足項(xiàng)目建設(shè)和生產(chǎn)的要求，可以提供良好的保障，本項(xiàng)目采用公司現(xiàn)有的工藝技術(shù)方案。 在原材料的供應(yīng)方面，均由公司現(xiàn)供應(yīng)渠道解決，在數(shù)量和質(zhì)量方面均有可靠保證。 生產(chǎn)工藝流程 頭孢曲松鈉生產(chǎn)工藝流程簡述： 在潔凈反應(yīng)釜中，按工藝計(jì)算量投入二氯甲烷，投7ACA、AE活性酯和三乙胺，低溫下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用蒸餾水萃取。有機(jī)相二氯甲烷溶液抽到M提取罐中，提凈M后的母液，蒸餾回收二氯甲烷套用。上層水相抽至脫色釜，加入活性炭脫色。而后經(jīng)板框壓濾機(jī)去除碳渣，溶液進(jìn)入成鹽釜。在釜中加入醋酸鈉，生成的頭孢曲松鈉溶液抽至無菌原料車間進(jìn)行無菌過濾、加丙酮析晶、過濾、干燥、包裝，得到頭孢曲松鈉。 工藝流程框圖如下：脫色萃取合成入庫檢驗(yàn)包裝干燥過濾析晶過濾成鹽 在潔凈反應(yīng)釜中，按工藝計(jì)算量投入二氯甲烷，7ACA、AE活性酯和三乙胺，低溫下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后母液經(jīng)板框壓濾機(jī)出雜志后，進(jìn)入析晶釜。向釜中緩慢滴加鹽酸異丙醇混合液，晶體析出。反應(yīng)液呈渾濁時，靜止、養(yǎng)晶。而后繼續(xù)滴加混合液至工藝量。含液晶體離心甩料，用異丙醇淋洗，濕品進(jìn)烘箱干燥。得到的頭孢噻肟酸干品送往無菌原料藥車間進(jìn)行無菌精制，將頭孢噻肟鈉酸、醋酸鈉、注射用水、乙醇加入溶解罐中溶解，過濾除菌后，轉(zhuǎn)至析晶罐，加異丙醇、析晶、過濾、干燥、包裝得無菌頭孢噻肟鈉成品。母液進(jìn)入M提取罐，提取M后的母液精餾，回收二氯甲烷套用。 工藝流程框圖如下：過濾析晶合成甩料干燥過濾析晶甩料干燥包裝檢驗(yàn)入庫： 在結(jié)晶干燥反應(yīng)釜中，按工藝量先后投入二氯甲烷、碘，攪拌下滴加入六甲基二硅烷，保溫反應(yīng)數(shù)小時候加入吡啶、7ACA、甲醇，低溫反應(yīng)。濾出物加入另一清潔釜中，加入水和鹽酸，全溶后加入活性碳脫色，過濾后加入異丙醇，析出白色日體。甩料，干燥，得到物再加入到清潔釜中，加入甲酸、鹽酸和活性炭。脫色過濾，濾液在釜中加入丙酮析晶，含液晶體離心甩料，干燥，得到的頭孢他啶鹽酸鹽送往無菌原料車間，加到清潔反應(yīng)釜中，加入注射水、全溶后，加碳，氫氧化鈉過濾，除菌后，加丙酮析晶、甩料、干燥、包裝，得到承平頭孢他啶。 工藝流程框圖如下：過濾縮合碘化入庫檢驗(yàn)包裝干燥過濾析晶鹽酸鹽溶液過濾除菌干燥過濾結(jié)晶溶解縮合過濾干燥過濾析晶過濾脫色水解 頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝流程簡述 將二氯甲烷加到干燥的反應(yīng)釜中，降溫后加入PCL5，而后滴加DMA，加SMLA進(jìn)行氯化反應(yīng)，反應(yīng)一定時間后加入無鹽水，水相棄去，有機(jī)待縮合。7ACA加入到無鹽水中，滴加NaOH水溶液，反應(yīng)液再與上述氯化夜綜合，得到透明縮合液?？s合液中加入NaOH, NaOH進(jìn)入水解再加入HCL析出甲酰胺頭孢呋辛酸。將晶體加到THF中，滴加CSL，再加入H2O/NaHCO3溶液反應(yīng)，再用乙酸乙酯提取。提取液脫色后，滴加異辛酸鈉，析出頭孢呋辛鈉固體，經(jīng)無菌精制得無菌頭孢呋辛鈉。 工藝流程框圖如下：縮合提取氯化甩料析晶水解脫色提取縮合甩料析晶過濾包裝干燥無菌精制入庫檢驗(yàn) AE活性酯生產(chǎn)工藝流程簡述 在反應(yīng)釜中加入適量溶劑，攪拌下加入氨噻肟乙酸，通鹽水降溫時加入三乙胺，然后加入DM攪拌，在鹽水冷卻下開始加促進(jìn)劑，加完保溫反應(yīng)至取樣分析合格后，通鹽水降溫后離心甩料。干燥得產(chǎn)品AE活性酯。 工藝流程框圖如下：合成DM安噻肟乙酸三乙胺催化劑A催化劑B二氯甲烷脫水劑脫水甩料干燥包裝成品蒸餾母液 在反應(yīng)釜中加入甲醇、甲基氨基硫脲和草酸二甲酯，開始滴加甲醇鈉，保溫至反應(yīng)結(jié)束。降溫后離心甩料制得三嗪鈉。三嗪鈉加水溶解后，加入活性炭脫色，趁熱板框過濾。加鹽酸后析晶，離心甩料，干燥制得三嗪酸產(chǎn)品。 工藝流程框圖如下：甲基肼硫氰酸銨 環(huán)合干燥離心分離縮合 析晶干燥離心分離蒸餾、脫色成品包裝 將水、亞硝酸鈉、乙酰乙酸乙酯加入控制溫度下加入鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，用二氯甲烷萃取水層得肟化物。將肟化物加入碳酸鈉水溶液中，控制溫度開始緩慢滴加硫酸二甲酯，化驗(yàn)合格保溫，保溫完畢加二氯甲烷萃取水層得醚化物。將醚化物打入脫水釜中加干燥劑脫水。脫水醚化物整批加溴素引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)滴加溴素反應(yīng)后保溫。保溫完畢靜置分出水分得有機(jī)物轉(zhuǎn)入蒸餾釜蒸餾得溴化物。在環(huán)合釜中加入甲醇和水，攪拌下投醋酸鈉和硫脲至全部溶解后再滴加稀釋溴化物，反應(yīng)結(jié)束后甩料制得環(huán)合物。在水解釜中加入水并滴加氫氧化鈉至完全溶解，保溫反應(yīng)后加活性碳脫色壓濾，加鹽酸析晶后甩料得粗酸。在脫水釜中加甲醇回流，緩慢降溫下甩料。干燥得成品氨噻肟乙酸。 工藝流程框圖如下： 滴加稀硫酸 滴加硫酸 滴加 （50%） 二甲酯 溴素 溴化甲基化亞硝化 氯仿萃取得亞硝化物 氯仿萃取得烴化物 滴加 滴加 溴化物 1/2液堿 蒸餾得溴化物 離心得環(huán)合酯 2次脫色得脫色液堿解 環(huán)合 滴 甲 鹽酸 醇干燥脫水精制酸化 離心得有水酸 離心得濕品 化驗(yàn)包裝得成品 將鹽酸羥胺加入水中攪拌溶解后，同時滴加乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液，控制PH值，反應(yīng)結(jié)束制得?；?。在甲基化反應(yīng)釜中加入碳酸鈉、水?dāng)嚢枞芙夂?，加入酰化物，滴加硫酸二甲酯反?yīng)。加入濃硫酸酸解反應(yīng)后，轉(zhuǎn)入溶解釜。加氫氧化鈉水溶液，蒸餾制得甲氧胺。將酮酸轉(zhuǎn)入反應(yīng)釜內(nèi)，用二氯甲烷萃取，然后加甲氧胺反應(yīng)，再加活性炭脫色，板框過濾。濾液加入二氯甲烷萃取，有機(jī)相滴加甲醇氨反應(yīng)，析出晶體。離心甩料。真空干燥制得呋喃銨鹽成品。 工藝流程框圖如下：呋喃銨鹽工藝流程框圖二氯甲烷磷酸乙酰呋喃 亞硝酸鈉HCL萃 取甲氧胺肟 化脫色萃取二氯甲烷活性炭HCLHCL乙醇—氨壓濾糠酸（副產(chǎn)物）炭餅廢水二氯甲烷、乙醇洗料丙酮離心分離丙酮、二