【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 T,第4組為ckit陽(yáng)性的GIST。與另外3組相比，第4組ckit陽(yáng)性的GIST病人腫瘤較大，易侵犯周?chē)Y(jié)構(gòu)，具有侵襲性特征，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死率高，易出血。Ckit陽(yáng)性組病人無(wú)論無(wú)病生存時(shí)間、總的生存情況均明顯差于另外三組。 加拿大學(xué)者報(bào)告50例原發(fā)于小腸的惡性GIST，其中局限性病變11例，局部晚期（侵犯鄰近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多原發(fā)病變2例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例。所有病人均經(jīng)手術(shù)治療，其中可完全切除者占70%；有43%的病人在術(shù)后2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)；有59%的病人在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病變可完全切除者，5年生存率42%；不能完全切除者，5年生存率僅8%。34例病人死于復(fù)發(fā)。經(jīng)多變量分析表明，早期病變和完全根治性切除的GIST病人可望獲得較長(zhǎng)時(shí)間生存。,?,惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程,原發(fā)腫瘤增殖—腫瘤血管新生— 消化基底膜—腫瘤細(xì)胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官— 穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶— 腫瘤血管新生—轉(zhuǎn)移灶增殖,?,Antiangiogenesis,1971年，F(xiàn)alkman J 首先注意到腫瘤生長(zhǎng)依賴血管生成，沒(méi)有血管，超過(guò)1~2mm3的腫瘤就不能生長(zhǎng)，隨后發(fā)現(xiàn)同樣見(jiàn)于腫瘤轉(zhuǎn)移。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗血管生成可是腫瘤生長(zhǎng)緩慢。由于成人對(duì)血管生成的需求較少，因而治療耐受較好。腫瘤細(xì)胞具有遺傳不穩(wěn)定性、異源性、高度突變性，很容易對(duì)化療抗拒；相反，血管內(nèi)皮細(xì)胞遺傳穩(wěn)定、均勻、低突變性，抗血管生成直接對(duì)準(zhǔn)腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞，很少有藥物抗拒現(xiàn)象。,?,血管生成抑制劑分類,中和抗體 抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、管道形成 bFGF抗體 TNP470 VEGF抗體 喹啉 血管生成素對(duì)抗劑 三苯氧胺 Suramin 及其類似物 青霉胺 抑制毛細(xì)血管基底膜 反應(yīng)停 活細(xì)胞外基層轉(zhuǎn)化 干擾素、IL1維甲酸、VitD 抗整合素a 其他 基膜金屬蛋白酶抑制劑 NO合成酶抑制劑 二甲胺四環(huán)素 Fes抑制劑 PAI1,?,TNP470,1992年開(kāi)始用于HIV病人， 10~70mg/m2.qod治療38例HIVKS,18例PR 治療宮頸鱗癌，曾有肝、肺轉(zhuǎn)移者獲CR 治療腎細(xì)胞癌，25~235mg/m2.qw 劑量限制性毒性為神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為頭暈、共濟(jì)失調(diào)。 已有 TNP470聯(lián)合Taxol治療實(shí)體瘤試驗(yàn),?,Thalidomide,治療高度惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，MR持續(xù)7個(gè)月，不良反應(yīng)為藥疹 治療前列腺癌，可見(jiàn)PSA持續(xù)下降3個(gè)月 治療實(shí)體瘤療效與血、尿VEGF水平有關(guān) 已有200~1000mg/d治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期試驗(yàn) 16例早期多發(fā)性骨髓瘤 200~800mg/d，6例PR，5例MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮疹，13例輕度感覺(jué)異常。,?,Gp100,1998年Rosenberg報(bào)告， gp100聯(lián)合IL2顆調(diào)節(jié)HLAA2復(fù)合物，對(duì)GP100陽(yáng)性腫瘤具有免疫調(diào)節(jié)作用，與高劑量IL2聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤 RR 42%。 Boston細(xì)胞因子研究組2001報(bào)告，42例HLAA2+黑色素瘤 gp100聯(lián)合IL2 60萬(wàn)U/kg.q8h X 14次，RR10.2%,TTP3個(gè)月。該作者認(rèn)為gp100未能提高IL2活性。,?,抗腫瘤血管生成藥物臨床研究1,血管生成是指在已形成血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過(guò)程，是腫瘤維持生長(zhǎng)和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。在腫瘤生長(zhǎng)的早期，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)擴(kuò)散作用從細(xì)胞間隙或的氧氣和營(yíng)養(yǎng)；當(dāng)腫瘤增大到1~2cm3時(shí)，擴(kuò)散作用已經(jīng)不能提供足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)來(lái)滿足其繼續(xù)增長(zhǎng)和分裂的需要，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號(hào)啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子的表達(dá)。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長(zhǎng)所需營(yíng)養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要通路，是腫瘤細(xì)胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。這就是抗腫瘤血管生成的理論基礎(chǔ)。,?,抗腫瘤血管生成藥物臨床研究2,臨床應(yīng)用的幾個(gè)問(wèn)題： 不具備劑量依賴性，但是療效常見(jiàn)于治療數(shù)月后； 具有累積毒性：出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)； 腫瘤負(fù)荷不宜過(guò)大，應(yīng)先經(jīng)手術(shù)或放化療等降低腫瘤負(fù)荷； 可作為正規(guī)治療的輔助治療，特別適用于腫瘤已控制但易復(fù)發(fā)者的維持治療；可聯(lián)合放化療；也可作為高危病人的化學(xué)預(yù)防。,?,腫瘤導(dǎo)向治療,1. 通過(guò)藥物分子特殊的功能集團(tuán)如羥基、巰基、氨基等將化療藥物與單抗或其他載體相連接，目的為提高藥物的靶向性； 2. 免疫毒素與腫瘤細(xì)胞膜上的分子結(jié)合,進(jìn)入腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi),抑制蛋白合成,使腫瘤細(xì)胞死亡。 3. 放射性核素標(biāo)記的單抗。 4. 酶前體藥物。 5. 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)藥物。 6. 基因藥物。,?,Antisense Oligonucleotide,2001 ASCO 1325 ISIS 2503 選擇性地引起HRAS mRNA降解，抑制KRAS突變。 24例NSCLC 6mg/kg/d.無(wú)RR。TTP 3個(gè)月。作者認(rèn)為，ISIS 2503可能延長(zhǎng)某些病人的TTP. 2001 ASCO 171 ISIS 3521 2mg/kg/d.civ X28.治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌15例，無(wú)RR。作者認(rèn)為應(yīng)用ISIS治療乳腺癌無(wú)意義。,?,Newly Approved Clinical Trial,1.ECOG A phase I/II trial of Herceptin and Iressa in patients with metastatic breast cancer that overexpresses HER2/neu. 2.ACOSOG A phase II study of adjuvant Gleevec therapy complete resection in patients with high risk primary GIST.,?,3.ECOG Phase III trial of bevacizumab (VEFG) , oxaliplatin,5FU and CF vs oxaliplatin,5FU and CF vs bevacizumab alone in previously treated patients with advanced colorectal cancer . 4.MD.Anderson Cancer Center A phase I trial of SU6668 in patients with incurable solid tumors.,?,惡性黑色素瘤1,早期病變根治切除術(shù)，切緣最小1cm。腫瘤4mm者建議切緣2~3cm可提高局部控制率，但是否延長(zhǎng)生存不肯定； 根治術(shù)后輔助放療適應(yīng)癥：較多淋巴結(jié)受侵；包膜外侵犯；術(shù)中腫瘤細(xì)胞污染；術(shù)后復(fù)發(fā)特別是腦、骨及皮下轉(zhuǎn)移。 常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC、CCNU、DDP)等治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期患者近期RR 40~50%，同放療一樣，二者較少能延長(zhǎng)存活。,?,惡性黑色素瘤2,目前認(rèn)為經(jīng)過(guò)12個(gè)月高劑量的IFNa作為高?；颊叩母涡g(shù)后輔助治療，可提高存活，常用劑量為3~6MIU.sc.tiw. 高劑量IL2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤RR15%~20%,CR6%.CR者69%無(wú)病存活超過(guò)5年。 單用生物治療總有效率不高，長(zhǎng)期使用昂貴的藥費(fèi)也不適合中國(guó)國(guó)情。,?,惡性黑色素瘤3,Lancet 2000.報(bào)告法國(guó)黑色素瘤協(xié)作組的結(jié)果 499例患者腫瘤厚度1.5mm,臨床檢測(cè)無(wú)轉(zhuǎn)移，應(yīng)用IFNa2a 3MIU.sc.tiw.共18個(gè)月，隨診5年。 3年復(fù)發(fā)率：IFN組 32%。對(duì)照組44%。,?,惡性黑色素瘤4,RR(%) to chemotherapy Alone or Biochemotherapy CR PR RR CVD alone 4 36 40 Alernating BIO/CVD 0 24 24 Seqential BIO/CVD 21 37 58 Concurrent BIO/CVD 21 41 62 (Legha SS:Semin in Oncol.1997),?,惡性黑色素瘤5,DDP 20mg/m2/d X 4d VLB 1.5mg/m2/d X 4d DTIC 800mg/m2/d X 4d IFNa 5MIU/m2/d X 5d sc IL2 9MIU/m2/d X 5d civ Legha SS:Semin in Oncol.1997,?,惡性黑色素瘤6,DDP 20mg/m2/d ivgtt d1~4 VLB 1.5mg/m2/d ivgtt d1~4 DTIC 250mg/m2/d ivgtt d1~4 IFNa 3~6MIU/d sc tiw IL2 2~4MIU/d im d5~8,d12~16 q21d X 3~4 cycles （作者修改）,?,惡性黑色素瘤不同療法的生存情況1, 治療手段 例數(shù) MST 3年（%） 手術(shù)+生物/生物化療 57 2年8個(gè)月 36.8 手術(shù)+放/化療 48 1年8個(gè)月 12.5 P 0.05 0.05 ,?,晚期黑色素瘤患者不同療法的生存情況2, 治療手段 例數(shù) MST 手術(shù)+生物化療 24 2年4個(gè)月 手術(shù)+放/化療 14 1年6個(gè)月 P 0.05 (作者等：中華中瘤雜志.2000),?,惡性黑色素瘤9,TAK(腫瘤抗原激活的殺傷細(xì)胞）； 腫瘤瘤苗； IL12具有抗腫瘤活性，可增加化療藥物療效，降低度性； 化療誘導(dǎo)的惡性黑色素瘤細(xì)胞凋亡具有P53依賴性； 基因治療,