【文章內容簡介】 T,第4組為ckit陽性的GIST。與另外3組相比，第4組ckit陽性的GIST病人腫瘤較大，易侵犯周圍結構，具有侵襲性特征，組織學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死率高，易出血。Ckit陽性組病人無論無病生存時間、總的生存情況均明顯差于另外三組。 加拿大學者報告50例原發(fā)于小腸的惡性GIST，其中局限性病變11例，局部晚期（侵犯鄰近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多原發(fā)病變2例，遠處轉移9例。所有病人均經手術治療，其中可完全切除者占70%；有43%的病人在術后2年內局部復發(fā)；有59%的病人在術后2年內發(fā)生遠處轉移。病變可完全切除者，5年生存率42%；不能完全切除者，5年生存率僅8%。34例病人死于復發(fā)。經多變量分析表明，早期病變和完全根治性切除的GIST病人可望獲得較長時間生存。,?,惡性腫瘤的侵襲、轉移過程,原發(fā)腫瘤增殖—腫瘤血管新生— 消化基底膜—腫瘤細胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并轉移到遠端器官— 穿出血管并形成微小轉移灶— 腫瘤血管新生—轉移灶增殖,?,Antiangiogenesis,1971年，F(xiàn)alkman J 首先注意到腫瘤生長依賴血管生成，沒有血管，超過1~2mm3的腫瘤就不能生長，隨后發(fā)現(xiàn)同樣見于腫瘤轉移。動物實驗發(fā)現(xiàn)抗血管生成可是腫瘤生長緩慢。由于成人對血管生成的需求較少，因而治療耐受較好。腫瘤細胞具有遺傳不穩(wěn)定性、異源性、高度突變性，很容易對化療抗拒；相反，血管內皮細胞遺傳穩(wěn)定、均勻、低突變性，抗血管生成直接對準腫瘤的內皮細胞，很少有藥物抗拒現(xiàn)象。,?,血管生成抑制劑分類,中和抗體 抑制內皮細胞生長、遷移、管道形成 bFGF抗體 TNP470 VEGF抗體 喹啉 血管生成素對抗劑 三苯氧胺 Suramin 及其類似物 青霉胺 抑制毛細血管基底膜 反應停 活細胞外基層轉化 干擾素、IL1維甲酸、VitD 抗整合素a 其他 基膜金屬蛋白酶抑制劑 NO合成酶抑制劑 二甲胺四環(huán)素 Fes抑制劑 PAI1,?,TNP470,1992年開始用于HIV病人， 10~70mg/m2.qod治療38例HIVKS,18例PR 治療宮頸鱗癌，曾有肝、肺轉移者獲CR 治療腎細胞癌，25~235mg/m2.qw 劑量限制性毒性為神經毒性，表現(xiàn)為頭暈、共濟失調。 已有 TNP470聯(lián)合Taxol治療實體瘤試驗,?,Thalidomide,治療高度惡性神經膠質瘤，MR持續(xù)7個月，不良反應為藥疹 治療前列腺癌，可見PSA持續(xù)下降3個月 治療實體瘤療效與血、尿VEGF水平有關 已有200~1000mg/d治療轉移性乳腺癌的II期試驗 16例早期多發(fā)性骨髓瘤 200~800mg/d，6例PR，5例MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮疹，13例輕度感覺異常。,?,Gp100,1998年Rosenberg報告， gp100聯(lián)合IL2顆調節(jié)HLAA2復合物，對GP100陽性腫瘤具有免疫調節(jié)作用，與高劑量IL2聯(lián)合應用治療黑色素瘤 RR 42%。 Boston細胞因子研究組2001報告，42例HLAA2+黑色素瘤 gp100聯(lián)合IL2 60萬U/kg.q8h X 14次，RR10.2%,TTP3個月。該作者認為gp100未能提高IL2活性。,?,抗腫瘤血管生成藥物臨床研究1,血管生成是指在已形成血管的基礎上形成新的血管的過程，是腫瘤維持生長和發(fā)生轉移的必要前提。在腫瘤生長的早期，腫瘤細胞可以通過擴散作用從細胞間隙或的氧氣和營養(yǎng)；當腫瘤增大到1~2cm3時，擴散作用已經不能提供足夠的氧氣和營養(yǎng)來滿足其繼續(xù)增長和分裂的需要，腫瘤內部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號啟動了腫瘤細胞內血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子（bFGF)等血管生成正調控因子的表達。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長所需營養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉移的重要通路，是腫瘤細胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。這就是抗腫瘤血管生成的理論基礎。,?,抗腫瘤血管生成藥物臨床研究2,臨床應用的幾個問題： 不具備劑量依賴性，但是療效常見于治療數(shù)月后； 具有累積毒性：出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經； 腫瘤負荷不宜過大，應先經手術或放化療等降低腫瘤負荷； 可作為正規(guī)治療的輔助治療，特別適用于腫瘤已控制但易復發(fā)者的維持治療；可聯(lián)合放化療；也可作為高危病人的化學預防。,?,腫瘤導向治療,1. 通過藥物分子特殊的功能集團如羥基、巰基、氨基等將化療藥物與單抗或其他載體相連接，目的為提高藥物的靶向性； 2. 免疫毒素與腫瘤細胞膜上的分子結合,進入腫瘤細胞溶酶體內,抑制蛋白合成,使腫瘤細胞死亡。 3. 放射性核素標記的單抗。 4. 酶前體藥物。 5. 細胞信號傳導藥物。 6. 基因藥物。,?,Antisense Oligonucleotide,2001 ASCO 1325 ISIS 2503 選擇性地引起HRAS mRNA降解，抑制KRAS突變。 24例NSCLC 6mg/kg/d.無RR。TTP 3個月。作者認為，ISIS 2503可能延長某些病人的TTP. 2001 ASCO 171 ISIS 3521 2mg/kg/d.civ X28.治療轉移性乳腺癌15例，無RR。作者認為應用ISIS治療乳腺癌無意義。,?,Newly Approved Clinical Trial,1.ECOG A phase I/II trial of Herceptin and Iressa in patients with metastatic breast cancer that overexpresses HER2/neu. 2.ACOSOG A phase II study of adjuvant Gleevec therapy complete resection in patients with high risk primary GIST.,?,3.ECOG Phase III trial of bevacizumab (VEFG) , oxaliplatin,5FU and CF vs oxaliplatin,5FU and CF vs bevacizumab alone in previously treated patients with advanced colorectal cancer . 4.MD.Anderson Cancer Center A phase I trial of SU6668 in patients with incurable solid tumors.,?,惡性黑色素瘤1,早期病變根治切除術，切緣最小1cm。腫瘤4mm者建議切緣2~3cm可提高局部控制率，但是否延長生存不肯定； 根治術后輔助放療適應癥：較多淋巴結受侵；包膜外侵犯；術中腫瘤細胞污染；術后復發(fā)特別是腦、骨及皮下轉移。 常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC、CCNU、DDP)等治療復發(fā)或轉移的晚期患者近期RR 40~50%，同放療一樣，二者較少能延長存活。,?,惡性黑色素瘤2,目前認為經過12個月高劑量的IFNa作為高?；颊叩母涡g后輔助治療，可提高存活，常用劑量為3~6MIU.sc.tiw. 高劑量IL2治療轉移性黑色素瘤RR15%~20%,CR6%.CR者69%無病存活超過5年。 單用生物治療總有效率不高，長期使用昂貴的藥費也不適合中國國情。,?,惡性黑色素瘤3,Lancet 2000.報告法國黑色素瘤協(xié)作組的結果 499例患者腫瘤厚度1.5mm,臨床檢測無轉移，應用IFNa2a 3MIU.sc.tiw.共18個月，隨診5年。 3年復發(fā)率：IFN組 32%。對照組44%。,?,惡性黑色素瘤4,RR(%) to chemotherapy Alone or Biochemotherapy CR PR RR CVD alone 4 36 40 Alernating BIO/CVD 0 24 24 Seqential BIO/CVD 21 37 58 Concurrent BIO/CVD 21 41 62 (Legha SS:Semin in Oncol.1997),?,惡性黑色素瘤5,DDP 20mg/m2/d X 4d VLB 1.5mg/m2/d X 4d DTIC 800mg/m2/d X 4d IFNa 5MIU/m2/d X 5d sc IL2 9MIU/m2/d X 5d civ Legha SS:Semin in Oncol.1997,?,惡性黑色素瘤6,DDP 20mg/m2/d ivgtt d1~4 VLB 1.5mg/m2/d ivgtt d1~4 DTIC 250mg/m2/d ivgtt d1~4 IFNa 3~6MIU/d sc tiw IL2 2~4MIU/d im d5~8,d12~16 q21d X 3~4 cycles （作者修改）,?,惡性黑色素瘤不同療法的生存情況1, 治療手段 例數(shù) MST 3年（%） 手術+生物/生物化療 57 2年8個月 36.8 手術+放/化療 48 1年8個月 12.5 P 0.05 0.05 ,?,晚期黑色素瘤患者不同療法的生存情況2, 治療手段 例數(shù) MST 手術+生物化療 24 2年4個月 手術+放/化療 14 1年6個月 P 0.05 (作者等：中華中瘤雜志.2000),?,惡性黑色素瘤9,TAK(腫瘤抗原激活的殺傷細胞）； 腫瘤瘤苗； IL12具有抗腫瘤活性，可增加化療藥物療效，降低度性； 化療誘導的惡性黑色素瘤細胞凋亡具有P53依賴性； 基因治療,