【正文】 非限定性抗原 限定性抗原 ,黑色素瘤 完整黑瘤細胞+BCG GD2,GD3,GM3 自身黑瘤細胞+DNP 抗非典型性單抗 黑瘤細胞溶解瘤苗 MAGE,MART,gp100 基因調節(jié)自身細胞 免疫源多肽基因 大腸癌 完整的自身癌細胞+BCG 瘤苗CEA基因， CEA抗基因型瘤苗 腎癌 完整的自身癌細胞+BCG GMCSF轉染的自身癌細胞 前列腺癌 GMCSF 刺激的自身癌細胞 PSA肽加樹突狀細胞 用于激素耐藥者 乳腺癌 病毒調節(jié)的自身癌細胞 刺激T細胞對 Bcl2起反應 刺激T細胞對MUC1起反應 ,?,單克隆抗體1,診斷：CyT103—用于產粘蛋白腺癌細胞如結腸癌、卵巢癌等；抗B72.3—術前應用以指導手術。 帶瘤病人的免疫功能受抑: CD4Th介導的免疫應答低下 VEGF使DC分化障礙 IL10抑制DC上B7表達和IL12分泌 IL6使IFNa,TNFa分泌受抑 輸注的細胞向腫瘤組織的聚集性弱。 腫瘤細胞的不均一性。TIL細胞具有腫瘤特異性殺傷活性，但由于其非均一性增殖，療效可重復性差、需要新鮮腫瘤組織和長時間培養(yǎng)，廣泛臨床應用還仍需時日； IVS細胞：腫瘤特異性介于LAK和TILs之間，如TAK細胞。由于CTL可來源于CD8+或CD4+的T細胞，因而其臨床療效不肯定。,?,過繼性細胞免疫治療,LAK細胞：采用癌癥病人自身的淋巴細胞,經(jīng)與IL2共同培養(yǎng)后回輸給病人。 EPO主要用于治療癌癥或艾滋病的貧血。 IL2具有多種生物學功能:誘導抗原刺激的T細胞增殖,增強MHC限制性抗原特異性T細胞的細胞毒作用,誘導大顆粒淋巴細胞,NK細胞的MHC非限制性LAK細胞活性,對其他細胞因子的誘導作用等.,?,細胞因子—造血生長因子,目前美國FDA批準正式用于臨床的只有GCSF,GMCSF,EPO三種。 類癌.,?,IL1~18 ,IL1 來自單核、巨噬、內皮細胞等，具有抗早期感染作用； IL2 活化的T細胞；調節(jié)T,B,NK,單核細胞的分化； Il3 T細胞，角質細胞，上皮細胞，為多功能造血因子； IL4 CD4+細胞，某些CD8+細胞，促進CD4+細胞的分化； IL5 CD4+細胞，must細胞，促進嗜酸細胞成熟、活化和趨化； IL6 T、內皮、單和和成f細胞，促進B細胞分化，巨噬成熟； IL7 IL8 IL9 IL10 IL11 …… ,?,細胞因子—白細胞介素,IL2和 IFNr代表了Th1輔助細胞產生的主要細細胞因子。 實體瘤:惡性黑色素瘤,腎癌,Kaposi’s肉瘤。 2.增強腫瘤細胞組織相容性抗原(MHC)和腫瘤相關抗原(TAA)的表達。 IL2及其受體：IL2由活化的T細胞分泌，可活化NK,B,單核和巨噬細胞，NK細胞被IL2活化后具有細胞溶解作用，并分泌IFNr。,?,細胞因子及其受體,干擾素及其受體：I型IFNa,IFNb。 8.酶及抑制劑。 6.抗血管生成類。 4.基因治療。 4.增強腫瘤細胞的免疫原性,使之對免疫殺傷或細胞毒藥物更敏感。如細胞因子等 2.通過減少抑制性機制間接增強機體對腫瘤的免疫反應。生物反應調節(jié)劑對多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與多種化療藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，二者合用在維持腫瘤患者的長期存活方面具有獨到之處。 5.有效的生物治療聯(lián)合手術、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長存活、改善QOL。,?,生物治療在惡性腫瘤治療中的地位,1.手術治療仍是當前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法； 2.早期診斷率低、根治性切除率低、術后復發(fā)轉移率高、 5年存活率低是我國目前腫瘤治療的特點； 3.即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉移率（早期胃癌淋巴結轉移率3%~24.9%。,?,腫瘤免疫細胞,Th細胞通過II類HLA抗原識別，然后分泌各種細胞因子如IFNr,IL2。 活化的巨噬細胞可識別、溶解腫瘤細胞。 NK細胞可溶解某些類型的培養(yǎng)靶細胞，但不能殺滅新鮮的腫瘤細胞，但其作為抗腫瘤效應細胞的生理機制尚不清楚。 免疫細胞與靶細胞直接作用可引起靶細胞溶解。巨噬細胞不僅具有各類生理保護功能，還具有抗原加工和呈遞作用，把外周血中的抗原信息帶入免疫組織中。 具有重要作用的免疫細胞還有網(wǎng)狀內皮細胞、單核細胞和巨噬細胞。 NK細胞參與抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC)， NK細胞不是靶細胞特異性的，但是通過目前尚未明確的作用機制，顯示靶細胞選擇性。 NK細胞參與宿主的第一線防御，是非特異性的，這些細胞是 CD3（）細胞，不表達 T細胞受體。而Th2細胞對過敏源和寄生蟲發(fā)生反應。這兩個亞類的CD4（+）細胞都產生TNFa、IL3和例細胞巨噬細胞及落刺激因子（GMCSF）。CD4（+）T細胞的特異性T細胞受體被活化后，細胞就開始產生細胞因子，以增強B細胞抗體的產生、支持T細胞應答及激活其他免疫細胞。,?,與腫瘤免疫有關的細胞2,CD4+T細胞與特異性的抗原提呈細胞（APC）如巨噬細胞、樹突狀細胞以及表達HLA II類分子的B淋巴細胞相互作用。所有細胞都普遍表達HLA I類分子，是一種由8~10個氨基酸構成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而來。T細胞又可以分為兩大類：能夠直接進行細胞殺傷的 CD8+細胞毒性T細胞（CTL），與產生細胞因子的CD4+T輔助淋巴細胞（Th）。分化群（Cluster of differenation,CD)通常用來描述白細胞表面的不同成分。不同抗體可檢測不同類型白細胞。,?,免疫系統(tǒng)有關細胞,發(fā)揮免疫功能的主要細胞是淋巴細胞，約占血液白細胞總量的20%，按其發(fā)育和功能不同，可分為3個只要類型：B細胞、T細胞和裸細胞。免疫細胞主要分泌抗體和細胞因子。免疫系統(tǒng)不同于其他大多數(shù)組織系統(tǒng)，其細胞之間缺乏固定的聯(lián)系，而是在循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內外自由循環(huán)。,?,癌生物治療的基本原理,生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設法刺激機體的免疫防御機制。 近20年來免疫學的主要進展是發(fā)現(xiàn)T細胞識別抗原而非抗體，CD8+ T細胞含有IL2受體；動物試驗發(fā)現(xiàn)向腫瘤細胞內轉入 IL4,IL7,IFNr,GMCSF基因可治愈某些免疫原性很弱的腫瘤，這個過程需要共刺激分子B71與T細胞表面的CD28相結合。惡性腫瘤生物治療的臨床應用,李玉升 中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院,?,癌與免疫1,1943年，Gross L發(fā)現(xiàn)一種小鼠，切除皮膚肉瘤后，再次種植原腫瘤不再生長，提示腫瘤抗原刺激宿主可產生免疫反應。 70年代，Burnet提出“Immune surveillance of cancer”，并用BCG治愈某些腫瘤。,?,癌與免疫2,約10%的腫瘤病人發(fā)生遲發(fā)行過敏反應； 有報告，大腸癌應用自身瘤苗后，40%病人出現(xiàn)遲發(fā)性過敏反應，這些病人的腫瘤復發(fā)率為61%，對照組復發(fā)率87%。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可監(jiān)視并排除“非己”的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應。免疫反應由淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜堿性細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞、上皮細胞和體內許多細他細胞參與完成。對抗原抗體反應和作用于免疫系統(tǒng)內外的多種不同靶細胞的細胞因子的深入研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。通常用單克隆抗體分析細胞表面分子。有些抗原為不同的靶細胞所共有，有些抗原為不同靶細胞所特有。,?,與腫瘤免疫有關的細胞1,胸腺來源的淋巴細胞或稱T淋巴細胞，都是CD3+細胞，通過T細胞受體（TCR）識別抗原，與免疫球蛋白相似，受體也具有特異性。 CD8+T細胞與在細胞表面表達人白細胞抗原（HLA）I類分子的靶細胞相互作用。CD8+T細胞的TCR/CD3復合物特異地識別單肽/HLA復合物，并與一系列復雜的輔助分子祥和作用有關的二級信號一起，通過顆粒胞吐現(xiàn)象激發(fā)對細胞的破壞過程，這個過程涉及溶細胞素（cytolyin）即穿孔素（perforin）和顆粒酶（grazmes）（含有絲氨酸蛋白酶的顆粒）的釋放，導致靶細胞調亡。HLA II 類分子是具有12~20個氨基酸的長肽，由APC細胞攝取與加工外源性蛋白而來?；诩毎蜃赢a生的方式和刺激他們的抗原以及它們所支持的免疫應答，T輔助細胞可以進一步分為兩個亞類：Th1細胞促進細胞毒性細胞應答、遲發(fā)超敏反應以及通過分泌白介素（IL）干擾素（IFN）r及腫瘤壞死因子（TNF）b而激活巨噬細胞；Th2細胞支持B細胞應答，并通過分泌ILILIL6與IL10，支持IgG、IgA與IgE的產生。TH1細胞通常接受病毒和細菌等感染因素的刺激。,?,與腫瘤免疫有關的細胞3,自然殺傷細胞(NK)是一些大顆粒細胞毒性淋巴細胞，與 T、B淋巴細胞明顯不同。 NK細胞表達促進細胞粘附和免疫球蛋白受體（ FcR）的 CD56分子。 NK細胞對腫瘤細胞和病毒感染細胞的細胞毒性明顯超過對正常細胞的細胞毒性。單核細胞長期生存于循環(huán)系統(tǒng)，進入組織中后就變成了巨噬細胞。,?,引起細胞破壞的免疫效應機制,抗體與補體結合可導致細胞破壞，或者發(fā)揮調理素的作用，促進巨噬細胞的吞噬作用。CTL(細胞毒T淋巴細胞）從粘附靶細胞到使之開始溶解只需數(shù)分鐘。 經(jīng)IL2孵育而獲得的淋巴細胞稱為LAK細胞，可溶解多種惡性細胞，對正常細胞無作用。 免疫細胞分泌的許多細胞因子可對組織產生毒性作用。 CTL通過I類HLA抗原識別，直接溶解靶細胞，或改變其肽的表達，區(qū)別Th與CTL主要為CD4和CD8分子的表達，與I,II類HLA形成的復合物； APCs包括樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞、激活的B細胞； NK細胞在外周血中為淋巴細胞，由Th細胞釋放的IL2活化。I期惡性黑色素瘤復發(fā)轉移率11%）； 4.放射治療和化療對多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率,但對存活改善不滿意。,?,惡性腫瘤的生物化學治療,惡性腫瘤的生物化學治療是根據(jù)不同腫瘤患者的具體情況，有計劃、合理地應用生物反應調節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達到提高治愈率和改善存活的目的。,?,生物反應調節(jié)劑(BRMs)的概念,一種物質要具備以下條件之一就可稱為BRMs: 1.直接增加機體抗腫瘤作用。 3.增強機體對細胞毒物質造成損傷的耐受性。 5.預防或逆轉細胞轉化等.(Mitchell.1998),?,生物反應調節(jié)劑的種類,1.細胞因子:IL2,IFNs,TNF,CSF等； 2.抗腫瘤細胞和造血干細胞：LAK細胞，TIL細胞，TAK細胞，骨髓干細胞，外周血和臍帶血干細胞； 3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細胞表面標記抗體。 5.腫瘤疫苗。 7.細胞分化誘導劑。 9.某些菌類及其有效成分:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK432)，濟南假單胞菌等。II型IFNr。 GMCSF及其受體：GMCSF誘導巨噬細胞、單核細胞和粒細胞增殖，提高他們的吞噬作用和ADCC作用，還可增加樹突狀細胞的抗原提呈作用； IL12及其受體：由活化的單核、NK、樹突狀細胞核嗜中性粒細胞分泌，影響Th1細胞反應，刺激NK,T細胞產生IFNr.,?,癌