【正文】 Tumor) ? 希臘語稱 tymbos（墳墓），拉丁語稱tumere（腫脹） ? 分為良性腫瘤（不致死）和惡性腫瘤（致死） ?癌癥 (Cancer) ? 均為惡性腫瘤。第十八章 （第五講） 惡性腫瘤的藥物治療 ? 前 言 ? 腫瘤藥物治療概述 ? 肺癌 ? 胃癌 前 言 腫瘤簡介 腫瘤概念 ? 是指局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導致克隆性異常增生而形成的新生物。 ? 常表現(xiàn)為局部腫塊。 Cancer 一詞來源于拉丁語Hippocrates ,原意是 爪樣突起、橫行侵犯的螃蟹 ? 上皮來源 —— 癌 (carcinoma)，經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移 ? 間皮來源 —— 肉瘤 (sara)，經(jīng)血液循環(huán)擴散，白血病 (leukemia) ? 死亡率（約 700萬人 /年；中國約 100/10萬）已超過心血管疾病，與病毒性疾病、老年病并稱為 “ 現(xiàn)代醫(yī)學的三大挑戰(zhàn) ” ?惡性腫瘤的主要特點： ?無法控制的細胞生長（接觸抑制失效） ?局部組織侵潤 ?遠程轉(zhuǎn)移 腫瘤外形和生長方式圖 惡性腫瘤的病因?qū)W ? 致癌因素 ? 化學致癌 ? 物理致癌 ? 病毒致癌 ? 遺傳因素 ? 腫瘤多階段發(fā)生模型 ? 遺傳綜合征與腫瘤 ? 白血球減少癥的 Fancon綜合癥 ? 隱性遺傳病 ? 是白血病誘發(fā)率很高的一種血液病 ? 除伴隨有矮小癥、小頭癥、智力發(fā)育低下以外，還具有耳畸形、聽覺差、橈骨或拇指骨異常、皮膚色素沉積、心臟畸形等異常癥狀。 Gilman 氮芥 —— 淋巴瘤 ? 1941年， Huggins 雌激素 —— 前列腺癌 ? 1943年， Rhoads 烷化劑 —— 惡性淋巴瘤 ? 1948年， Farber 氨甲碟呤 —— 小兒急性淋巴細胞性白血病 ? 1961年，李明秋 聯(lián)合化療治療睪丸腫瘤 ? 1966年， Skipper 用 L1210模型確立化療藥動學 ? 1966年， Bruce 抗癌藥物藥理學研究 ? 1966年， DjeRassi 大劑量化療 ? 1968年， Karnofsky 提出腫瘤內(nèi)科學 ? 1985年， Rosenberg 倡導過繼性免疫療法 ? 1991年， 首例腫瘤（黑色素瘤）基因治療 藥物治療（化療）在腫瘤治療中的作用 1. 可根治腫瘤（治愈率 30%） 女性絨毛膜滋養(yǎng)細胞腫瘤 男性睪丸生殖細胞腫瘤 Hodgkin瘤 Burkitt淋巴瘤 大細胞淋巴瘤 兒童急性淋巴細胞白血病 2. 有效，少數(shù)病人可能根治的腫瘤（治愈率 30%） 急性粒細胞性白血病 成人急性淋巴細胞白血病 骨肉瘤 小細胞肺癌 乳腺癌 部分卵巢癌 肝癌（動脈化療） 3. 姑息治療 腎癌 黑色素瘤 子宮內(nèi)膜癌 前列腺癌 慢性白血病 多發(fā)性骨髓瘤 頭頸部腫瘤 胃腸癌 4. 配合手術提高治愈率 乳腺癌 大腸癌 骨肉瘤 軟組織肉瘤 非小細胞肺癌 常見腫瘤治療的進展 腫瘤 60年常規(guī)治療 2022年常規(guī)治療 新趨向 乳腺癌 根治術 (ⅠⅡ 期 ) 小手術 +放療 +抗雌激素 (Ⅰ ) 根治術 +化療 +放療 (Ⅱ ) 化療 +手術 +放療 (Ⅲ ) 睪丸腫瘤 手術 手術 +放療或化療 小細胞肺癌 手術或放療 化療 +放療 +手術 非小細胞肺癌 手術 手術 +放療 +手術 化療 +手術 +化療 (Ⅲ A期 ) 骨肉瘤 手術 化療 +手術 +化療 (BRM) 軟組織肉瘤 手術 手術 +放療 +化療 尤文瘤 手術或放療 放療 +化療 腎母細胞瘤 手術 +放療 手術 +放療 +化療 惡性淋巴瘤 放療或化療 化療 +放療 化療 +放療 +BRM 腦瘤 手術 手術 +放療 手術 +放療 +化療 頭頸部腫瘤 手術 手術 +放療 +化療 化療 +手術 +化療 絨毛膜癌 手術 +化療 化療 +BRM 卵巢癌 手術 手術 +化療 化療 +手術 +化療 惡黑 手術 手術 +化療 手術 +RBM 腎癌 手術 手術 +化療 +BRM 膀胱癌 手術 手術 +化療 + BRM 化療 +手術 +放療 食管癌 手術 手術 +放療 化療 +手術 +放療 胃癌 手術 手術 +化療 化療 +手術 +化療 + BRM 大腸癌 手術 手術 +化療 手術 +化療 +抗雌激素 腫瘤治療響應標準 ? 治愈（ Cure） ? 5年存活率為 100％（無復發(fā)，無新疾?。? ? 完全響應（ CR， Complete Response） ? 1個月內(nèi)無復發(fā)，無新疾病 ? 部分響應（ PR， Partial Response） ? 1個月內(nèi)無復發(fā)，腫瘤消除 50％以上，無新疾病 ? 臨床利好響應（ Clinical benefit response） ? 疼痛消失、生命質(zhì)量或行為狀態(tài)改善 ? 穩(wěn)定病情（ Stable Disease） ? 腫瘤既沒增長也沒縮小，維持原態(tài) ? 惡化（ Progression） ? 腫瘤增加 25％以上，或有新疾病產(chǎn)生 臨床實踐和實驗研究均證明， 最有效的惡性腫瘤治療方法是： 綜 合 治 療 ?根據(jù)病人身體狀況，腫瘤病理分類 侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢 有計劃、合理應用現(xiàn)有治療手段 以期較大幅度提高治愈率，改善病人生活質(zhì)量 ?它重視病人身體和疾病兩方面 ?不排斥任何有效方法 定 義 ： 而 化療 在其中占有重要地位 第一節(jié) 腫瘤藥物治療概述 一、腫瘤生長的增殖動力學及對化療的敏感性 ?腫瘤細胞增殖的特點 ? 指數(shù)性生長 ? 經(jīng) 30次倍增后，細胞數(shù)可達 109，重約 1g，直徑約 1cm，形成可診斷的病灶 ? 病灶的出現(xiàn)約需數(shù)月～數(shù)年 ? 再經(jīng) 10次倍增，腫瘤負荷達 1012，重約1kg，多數(shù)患者致死 一個腫瘤 一個細胞 ?化療的敏感性 ? 增殖期的癌細胞對化療敏感 ? 早期增殖期的癌細胞多，化療敏感，進行根治治療，治愈機率大 ? 晚期增殖期的癌細胞少，化療減效，但行細胞減滅術能夠增強化療效果 二、腫瘤分期和化療 ?國際通用 AJCC的 TNM分期法： 3項指標 ? 原發(fā)腫瘤的大小及范圍（ T） ? 局部淋巴結受累情況（ N） ? T和 N右下角用 04來說明腫瘤發(fā)展與淋巴結轉(zhuǎn)移程度 ? “ 0”示無，“ 4”示最重 ? 腫瘤轉(zhuǎn)移情況（ M） ? M0（無轉(zhuǎn)移）和 M1（遠處轉(zhuǎn)移） ?臨床最常用的是： Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 分期法 ? Ⅰ 級未分化的癌細胞占總數(shù)的 25%以下， ? Ⅱ 級 25%50%， ? Ⅲ 級為 50%75%， ? Ⅳ 級惡性程度最高，未分化細胞達 75%100%。 ?分類： ? 基礎化療 ?僅用于少數(shù)腫瘤 ? 急性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤、睪丸癌、絨癌等 ? 姑息化療 (palliative chemotherapy) ?用于無法根治的惡性腫瘤 ?以減輕患者痛苦、提高其生存質(zhì)量、延長壽命為目的 ?治療形式： ? 全身性化療 ? 胸腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、心包內(nèi)給藥治療癌性積液 ? 肝動脈介入化療治療晚期肝癌 ?適用腫瘤：多為實體瘤 ? 非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、食管癌、頭頸癌等 ? 輔助化療 (adjuvant chemotherapy) ?用于局部治療（手術或放療）后 ?針對微轉(zhuǎn)移病灶，防止復發(fā)轉(zhuǎn)移 ?適應腫瘤： ? 骨肉瘤、乳腺癌、頭頸癌、胃癌、大腸癌、軟組織肉瘤 ?新輔助化療 (neoadjuvant chemotherapy) ? 用于手術或放療局部治療前 ? 使局部腫瘤縮小，減少手術或放療造成的損傷 ? 使部分局部晚期患者也可以手術治療 ? 清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，改善預后 ? 適用腫瘤： ? 減少損傷：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等 ? 改善預后：非小細胞肺癌、食管癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它頭頸癌 三、常用的化療藥物 抗癌藥物的種類 抗代謝 烴化劑 金屬化合物 植物堿 抗生素 雜類 激素類 氮芥類 亞硝脲類 乙烯亞胺類 磺酸酯類 三嗪類 環(huán)氧化物類 氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥 氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥 甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥 卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、嘧啶亞硝脲 三亞胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷 馬利蘭 二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、去水衛(wèi)矛醇 氮烯米胺 葉酸拮抗劑 嘧啶拮抗劑類 胞苷類拮抗劑 嘌呤類拮抗劑 核苷酸還原酶抑制劑 其它 氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟 氟鐵龍、氟脲脫氧核苷 氨甲蝶呤 阿糖胞苷、環(huán)胞苷、氮胞苷、吉西他濱 6巰基嘌呤、 6硫鳥嘌呤、脫氧考福霉素 羥基脲、羥基胍 胺喋呤、癌散、癌敵、氟雜脲苷 蒽環(huán)類 放線菌素類 糖肽類 絲裂霉素類 糖苷類 亞硝脲類 其它 柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素 米托蒽醌、吡喃阿霉素 放線菌素 C、放線菌素 D、橙黃霉素、更新霉素 博來霉素、平陽霉素、匹來霉素、利本霉素、博安霉素 絲裂霉素 光輝霉素、色霉素 A橄欖霉素 鏈脲霉素 鏈黑霉素、新制癌菌表 長春新堿、長春堿、長春堿酰胺、長春瑞濱 三尖衫酯堿、高三尖衫酯堿 依托泊苷 (鬼臼乙叉甙 )、替尼泊苷 (鬼臼噻吩甙 ) 紫杉醇、紫杉特爾 喜樹堿、羥基喜樹堿 秋水仙堿、秋水酰胺 野百合堿、美登素、 靛玉紅 長春花 三尖杉 鬼臼 紫杉 喜樹 秋水仙 其它 雌激素類 雌激素受體阻斷劑 雄激素類 抗雄激素類 孕激素類 促性腺激素釋放素 腎上腺皮質(zhì)激素 抗腎上腺皮質(zhì)激素 甲狀腺激素 己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇 三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基導眠靈、蘭他隆 丙酸睪丸酮、甲基睪丸酮氟羥甲睪酮苯丙酸諾龍 氟他胺、尼魯他胺、乙酸甲撐氯地孕酮 甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮 利普安、索拉迪斯、丁絲瑞林、萘丙瑞林 強地松、強地松龍、地塞米松氯苯二氯乙烷 甲狀腺素 順鉑 卡鉑 草酸鉑 樂鉑 抗癌銻、門冬酰胺酶、丙亞胺、乙亞胺 丙咪腙、斑蝥素、羥基斑蝥胺、甲基斑蝥胺 甲基芐肼、氮烯咪胺、攬香烯乳注射液、安丫啶 干擾核酸合成 干擾蛋白質(zhì)合成 直接與 DNA結合 生物調(diào)節(jié)劑 改變機體激素平衡 干擾素 異維甲酸 奧曲肽 甲羥孕酮 他莫昔芬 ?直接與 DNA分子內(nèi)鳥嘌呤的 N7位和腺嘌呤的 N3位形成聯(lián)結 ?在 DNA和蛋白質(zhì)之間形成交聯(lián) ?影響 DNA的修復和轉(zhuǎn)錄 ?與體內(nèi)某些代謝物相似，干擾核酸、蛋白質(zhì)的合成和利用 ?導致腫瘤細胞死亡 蒽環(huán)類、放線菌素類、光神霉素：嵌入 DNA，抑制 RNA合成博萊霉素：損害 DNA模板，使 DNA斷裂 絲裂霉素：與 DNA螺旋交聯(lián)，抑制 DNA復制 ?長春堿類：抑制微管聚合，使紡錘體不能形成 紫杉類：促進微管聚合，抑制微管解聚，細胞分裂停止 鬼臼毒素類：抑制拓撲異構酶 II，阻止 DNA復制 喜樹堿類：抑制拓撲異構酶 I，阻止 復制 一般用于降低抗癌藥物的毒副作用 改變體內(nèi)激素水平，打破激素平衡，影響腫瘤細胞生長 ?與 DNA雙鏈形成交叉聯(lián)結 ?甲基芐肼：活性甲基與 DNA起烷化作用 ?左旋門冬酰胺酶：使蛋白質(zhì)的合成缺乏必須的門冬酰胺 根據(jù)作用機理分 根據(jù)性質(zhì)和來源分 （一）、金屬化合物 1. 順鉑 2. 卡鉑 順鉑 :Cisplatin 分子式： PtCl2(NH3)2 分子量： 化學名： (Z)二氨二氯鉑