外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物(編輯修改稿)
2025-02-27 16:33 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 碳鏈長度一般在 2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。 CR 1R 3R 2 X ( C ) n N +R 4R 567 M受體亞型選擇性拮抗劑 ? 對 M受體亞型有 選擇性 ? 哌侖西平和替侖西平 ? 選擇性拮抗胃腸道 M1受體 ? 對平滑肌、心肌、唾液腺等 M受體親和力低 HNNNOONNC H 3N HNOONNC H 3SC H 3哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平 Telenzepine 68 M受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine M2 ，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯 HNNOONN C H3C H3OOC H3NH3CH3C69 M受體亞型選擇性拮抗劑 索非那新 Solifenacin 達(dá)非那新 Darifenacin M3 ，尿頻、尿失禁 N OON NOH 2 NO70 N受體拮抗劑 71 N受體拮抗劑 nicotinic receptor antagonists ? N受體的結(jié)構(gòu)及功能 ? 神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗 N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 ? 神經(jīng)肌肉阻斷劑 ，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的 N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。 72 N受體的結(jié)構(gòu) ? 配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為 N1受體亞型，骨骼肌為 N2受體。 ? 由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細(xì)的跨細(xì)胞膜通道。隨分布不同兩個亞基的類型和數(shù)目有所不同。 ? 每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（ M1M4），第二跨膜區(qū) M2在通道內(nèi)壁表面。 73 N受體 5個亞基及其跨膜結(jié)構(gòu) 74 乙酰膽堿激動 N受體打開離子通道的機(jī)制 在每個 ?亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點，當(dāng)乙酰膽堿與這兩個位點結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生 Na＋ 、 Ca2＋ 內(nèi)流， K＋ 外流，使細(xì)胞膜去極化，從而發(fā)揮相應(yīng)功能。 75 神經(jīng)肌肉阻斷劑 neuromuscular blocking agents ? 去極化型（ depolarizing）肌松藥與 N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 ? 非去極化型 （ nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競爭，與 N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與 N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。 76 nondepolarizing neuromuscular blocking agents ? 生物堿類 N受體拮抗劑 ? 氯筒箭毒堿 ? 四氫異喹啉類 N受體拮抗劑 ? 苯磺阿曲庫銨 ? 甾類 N受體拮抗劑 ? 泮庫溴銨 77 氯筒箭毒堿 Tubocurarine Chloride ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙 1芐基四氫異喹啉類，為單季銨結(jié)構(gòu)，另一氮原子為叔胺鹽。 ? 臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用?，F(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術(shù)。 H3C OH OONC H3C H3HO HONO C H3H3CHH++. 2 C l . 5 H2O78 氯筒箭毒堿 Tubocurarine Chloride ? 有兩個手性中心（ a和 b），有活性的右旋體 a為 S構(gòu)型， b為 R構(gòu)型， a和 b上的各一個氫原子互呈反式。 ? 分子中芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個分子呈折疊構(gòu)象。 ? 甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強(qiáng)于單季銨 9倍。兩個季銨氮原子間隔 10~12個碳原子是活性必需的。 H3C OH OONC H3C H3HO HONO C H3H3CHH++. 2 C l . 5 H2Oab79 生物堿類 N受體拮抗劑的優(yōu)化 ? 目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性 ? 保留藥效結(jié)構(gòu) ? 雙季銨結(jié)構(gòu) ? 兩個季銨氮原子間相隔 10~12個原子 ? 季銨氮原子上有較大取代基團(tuán) ? 含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu) ? 軟藥原理，加速藥物代謝 80 Hofmann消除反應(yīng) X C H C H 2N+R 3HO HX = H ： p H 1 2 ~ 1 4 , 1 0 0oC或 X = 吸 電 子 基 團(tuán) ： p H 7 . 4 , 3 7oCH 2 O + X C H = C H 2 + N R 381 生物堿類 N受體拮抗劑的優(yōu)化 以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的 ?位上引入吸電子的酯基 ++N H3C OH3C OO C H3H3C OO ( C H2) n OOC H3NOO C H3O C H3O C H3O C H3H3C. 2 IA ( n = 2 )B ( n = 5 )82 苯磺阿曲庫銨 Atracurium Besylate ++NH 3 C OH 3 C OO C H 3H 3 C OO O NO OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3C H 3 H 3 CSO OO. 2避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。其非去極化型肌松作用強(qiáng)度約為 dTubocurarine Chloride的 ，起效快（ 1~2 min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。 83 Soft drug ? Soft drug is pound that is degraded in vivo to predictable nontoxic and inactive metabolites, after having achieved its therapeutic role. 84 阿曲庫銨 的主要代謝方式： a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng) baNOO C H3O C H3O C H3O C H3H3CH O++NH3C OH3C OO C H3H3C OOOC H3O H+O O NO OO C H3O C H3O C H3O C H3H3CH2CNH3C OH3C OO C H3H3C OC H3NH3C OH3C OO C H3H3C OO O NO OO C H3O C H3O C H3O C H3C H3 H3C+ +C85 阿曲庫銨的同型藥物 Atracurium分子結(jié)構(gòu)中
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