【文章內(nèi)容簡介】 的確定v并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由 GMP來控制的。 鑒別：準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。v需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍v關(guān)注污染和交叉污染 污染的主要來源：異物和雜質(zhì)藥品認(rèn)證管理中心34一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（二） HACCP方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵控制點(diǎn)v 識(shí)別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對(duì)每個(gè)單元操作進(jìn)行分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。 一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關(guān)鍵工藝步驟。 v 關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定，考慮以下兩個(gè)方面 單元操作中的風(fēng)險(xiǎn)是否存在控制措施； 為了預(yù)防、抑制或減少對(duì)產(chǎn)品的危害以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，單元操作的控制措施是否必須的藥品認(rèn)證管理中心35二、原料藥的 工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn)（一）原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)v 往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和 /或生物變化過程v 具有較為復(fù)雜的中間控制過程v 生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程v 不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同v 同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng)v 自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多v 有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了v 污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中藥品認(rèn)證管理中心起始原料或中 間 體合成反 應(yīng)過濾萃取、分 層溶 劑 、 試劑 或催化 劑脫色一般生 產(chǎn) 區(qū) D級(jí)潔凈 區(qū)過濾水解、分 層脫色過濾結(jié) 晶離心過篩干燥包裝堿液鹽 酸精制用溶 劑冷 純 化水冷 鹽 水母液去回收塔有機(jī) 層去回收塔有機(jī) 層去回收塔圖 64 典型的合成工 藝 路 線化學(xué)原料藥的典型工藝流程藥品認(rèn)證管理中心37三、中間控制和取樣（一） 必要的 中間控制v中間控制數(shù)據(jù)有助于對(duì)工藝過程進(jìn)行監(jiān)控vpH控制、反應(yīng)終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查v應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。藥品認(rèn)證管理中心38三、中間控制和取樣（一） 必要的 中間控制v有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。藥品認(rèn)證管理中心39三、中間控制和取樣（二）取樣v 有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。v 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。v 取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)行控制，且在不使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以避免污染。v 在取樣過程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。 當(dāng)對(duì) API中間產(chǎn)品取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對(duì)有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。至少在取樣點(diǎn)的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)行很好的維護(hù)，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。藥品認(rèn)證管理中心40三、中間控制和取樣（二）取樣v取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素如下： –物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)） –包裝控制 –歷史數(shù)據(jù) –均勻性v 不同性質(zhì)物料的取樣 固體 漿體 均勻的液體 托盤干燥產(chǎn)品藥品認(rèn)證管理中心41四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）v將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。v將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。藥品認(rèn)證管理中心42四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）v擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。v不得將不合格批次與其它合格批次混合。藥品認(rèn)證管理中心43四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）v 物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。v 混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。v 混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。藥品認(rèn)證管理中心44四、混合（二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形v將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；v將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。藥品認(rèn)證管理中心45五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（一） 返工和重新加工v 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。v 多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。v 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。v 經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。藥品認(rèn)證管理中心46五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（二）物料和溶劑的回收v 回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。v 溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測，確保回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。v 未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。