生產(chǎn)管理的一般要求(ppt86頁)(編輯修改稿)
2025-02-26 21:22 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 的確定v并非所有的關鍵質量屬性都受工藝影響，很多屬性是由 GMP來控制的。 鑒別：準確使用批記錄、原料、和標簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。v需要關注操作的難易程度和關鍵工藝參數(shù)的范圍v關注污染和交叉污染 污染的主要來源：異物和雜質藥品認證管理中心34一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點（二） HACCP方法確定檢查關鍵區(qū)域中的關鍵控制點v 識別工藝中所有的關鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對每個單元操作進行分析，有潛在污染的那些單元操作被認為關鍵工藝步驟。 一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質產(chǎn)生的工序被定義為關鍵工藝步驟。 v 關鍵控制點的確定，考慮以下兩個方面 單元操作中的風險是否存在控制措施； 為了預防、抑制或減少對產(chǎn)品的危害以及對患者的風險，單元操作的控制措施是否必須的藥品認證管理中心35二、原料藥的 工藝流程和生產(chǎn)特點（一）原料藥生產(chǎn)的特點v 往往包含復雜的化學變化和 /或生物變化過程v 具有較為復雜的中間控制過程v 生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程v 不同品種的生產(chǎn)設備與操作工藝大為不同v 同一反應設備有時會于不同的反應v 自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設施設備、過程分析技術的應用越來越多v 有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了v 污染更多可能來自設備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設備中藥品認證管理中心起始原料或中 間 體合成反 應過濾萃取、分 層溶 劑 、 試劑 或催化 劑脫色一般生 產(chǎn) 區(qū) D級潔凈 區(qū)過濾水解、分 層脫色過濾結 晶離心過篩干燥包裝堿液鹽 酸精制用溶 劑冷 純 化水冷 鹽 水母液去回收塔有機 層去回收塔有機 層去回收塔圖 64 典型的合成工 藝 路 線化學原料藥的典型工藝流程藥品認證管理中心37三、中間控制和取樣（一） 必要的 中間控制v中間控制數(shù)據(jù)有助于對工藝過程進行監(jiān)控vpH控制、反應終點、結晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查v應當綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應類型、工藝步驟對產(chǎn)品質量影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴格。藥品認證管理中心38三、中間控制和取樣（一） 必要的 中間控制v有資質的生產(chǎn)部門人員可進行中間控制，并可在質量管理部門事先批準的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗結果超標通常不需要進行調(diào)查。藥品認證管理中心39三、中間控制和取樣（二）取樣v 有應當制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。v 應當按照操作規(guī)程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。v 取樣工具應當具有一套清洗規(guī)程來進行控制，且在不使用時，應當被恰當?shù)貎Υ嬉员苊馕廴?。v 在取樣過程中，應當將外部污染風險降到最低。 當對 API中間產(chǎn)品取樣時，應當考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護性遮蓋物來對有生產(chǎn)設備打開的區(qū)域進行保護。至少在取樣點的周圍區(qū)域應當進行很好的維護，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。藥品認證管理中心40三、中間控制和取樣（二）取樣v取樣應科學合理，考慮的風險因素如下： –物料的關鍵程度（與關鍵質量屬性相關） –包裝控制 –歷史數(shù)據(jù) –均勻性v 不同性質物料的取樣 固體 漿體 均勻的液體 托盤干燥產(chǎn)品藥品認證管理中心41四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）v將符合同一質量標準的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。v將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結晶批號的中間產(chǎn)品分數(shù)次離心）在生產(chǎn)中進行合并，或將幾個批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。藥品認證管理中心42四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）v擬混合的每批產(chǎn)品均應當按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應質量標準。v不得將不合格批次與其它合格批次混合。藥品認證管理中心43四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）v 物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。v 混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察。v 混合批次的有效期應當根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。藥品認證管理中心44四、混合（二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形v將數(shù)個小批次混合以增加批量；v將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。藥品認證管理中心45五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（一） 返工和重新加工v 不符合質量標準的中間產(chǎn)品或原料藥可重復既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進行重結晶等其它物理、化學處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。v 多數(shù)批次都要進行的返工，應當作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。v 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應當對將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的返工進行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應物的不利影響。v 經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續(xù)操作，不屬于返工。藥品認證管理中心46五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（二）物料和溶劑的回收v 回收反應物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預定用途相適應的質量標準。v 溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當對回收過程進行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當?shù)馁|量標準?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應當證明不會對產(chǎn)品質量有不利影響。v 未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。
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