【文章內(nèi)容簡介】 14～ 21天 銅綠假單胞菌 21～ 28天， 金葡菌 21～ 28天， 其中 MRSA可適當延長療程。 療程據(jù)不同病原菌、病情嚴重程度、基礎疾病等因素而定。 ATS：初始經(jīng)驗性治療應努力將療程從傳統(tǒng)的 1421d縮短至 7d ？3/8/2023 44技術方法 3選用合理的抗菌藥物的聯(lián)合方案? 提高抗感染療效 ? 減少細菌產(chǎn)生耐藥性 ? 減少不良反應發(fā)生率? 或減輕不良反應抗菌 藥 物 聯(lián) 合用 藥合理 聯(lián) 合 不合理 聯(lián) 合? 菌群失調(diào)，二重感染? 導致細菌發(fā)展多重耐藥? 增加不良反應發(fā)生率? 或加重不良反應程度3/8/2023 45抗菌藥物聯(lián)合用藥的模式1 酶抑制劑與抗菌藥物聯(lián)合制劑： β內(nèi)酰胺類抗生素 /β內(nèi)酰胺酶抑制劑 磺胺藥 /四氫葉酸還原酶抑制劑（ TMP）2 有協(xié)同作用的二藥聯(lián)合： 如青霉素類或頭孢菌素類某個品種 /氨基糖苷 類某個品種3 有相同抗菌作用的藥物 24種藥物聯(lián)合以加強 菌作用，減少耐藥性 抗結核四聯(lián)化療，三聯(lián)或二聯(lián)化療 二種抗銅綠假單孢菌抗生素聯(lián)用治療銅綠假 單胞菌感染3/8/2023 464 不同抗菌作用藥物聯(lián)合 ，分別針對混合感染中 某種致病菌，如以下混合感染 革蘭陽性菌與革蘭陰性菌混合感染 需氧菌與厭氧菌混合感染 細菌與真菌混合感染5 細菌培養(yǎng)雖陽性，但單藥治療效果不明顯 ，可 能作用強度不夠或有混合感染應改為聯(lián)合用藥6 病原菌不明的危重感染， 應聯(lián)合用藥經(jīng)驗治療， 并應根據(jù)病情考慮選藥覆蓋陽性球菌，陰性桿 菌，真菌和 /或厭氧菌3/8/2023 47抗菌藥物聯(lián)合應用的目的和指征① 擴大初始經(jīng)驗性治療的覆蓋面 ,提高治療方案的合理性 。 ② 增加療效 ,特別是重癥感染和難治性感染 。③ 明確診斷為復數(shù)菌 ,而單藥不足以同時作用的感染 。 ④ 藉助聯(lián)合以減少某些具有較強毒副作用藥物的劑量 ,從而減少不良反應 。 ⑤ 防止和減少細菌耐藥 ,這在抗結核藥物聯(lián)合治療得到證實3/8/2023 48肺部細菌感染而言 ,抗菌藥物聯(lián)合應用的指征應當是 :① 可能合并非典型病原體感染 ,特別是非典型病原體高感染率地區(qū)的細菌性社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) ② 存在銅綠假單胞菌感染修正因子 (結構性肺病、近期應用抗菌藥物超過 1 周、營養(yǎng)不良、免疫抑制 ) 的重癥 CAP 3/8/2023 49肺部細菌感染而言 ,抗菌藥物聯(lián)合應用的指征應當是 :③ 存在多重耐藥 (MDR) 危險因素的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP) ,特別是呼吸機相關肺炎和來自老年之家或慢性病護理院轉診的健康護理相關肺炎 (HACP) ④ 確診為非發(fā)酵菌 (銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等 ) 引起的下呼吸道感染 (包括慢性化膿型慢性阻塞性肺病急性加重 ) ⑤ 免疫抑制宿主肺炎3/8/2023 50抗菌藥物聯(lián)合應用的不同效應傳統(tǒng)習慣將抗菌藥物分為 4類 : ① 繁殖期殺菌劑如 β內(nèi)酰胺類 。 ② 靜止期殺菌劑 以氨基糖苷類為代表 。 ③ 快速抑菌劑如大環(huán)內(nèi)酯類 。④ 慢效抑菌劑如磺胺藥等。通常認為 ① + ② 具有協(xié)同作用 ① + ③ 可能拮抗 其他組合則可能是累加作用或者無關。3/8/2023 51? 目前普遍認同的聯(lián)合治療是 β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類? 據(jù)認為是前者作用于細胞壁使其完整性被破壞 ,后者更易進入細胞內(nèi)作用于靶位。? 這種聯(lián)合的協(xié)同作用還取決于藥物的品種或細菌的種屬3/8/2023 52? 過去認為雙 β內(nèi)酰胺類聯(lián)合因為作用靶位相同 (青霉素結合蛋白 ) 會產(chǎn)生拮抗作用? 但現(xiàn)研究表明不一定都拮抗 ,也可以有協(xié)同作用 ,取決于特定的藥物 ,如 哌拉西林或頭孢吡肟聯(lián)合氨曲南 便有某些協(xié)同作用? 氨曲南取代氨基糖苷類特別適用于老年人和腎功能損害患者3/8/2023 53目前用于治療 G 桿菌感染聯(lián)合治療藥物的試管內(nèi)作用3/8/2023 54CAP 指南推薦 β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類治療方案? 有些作者強調(diào)繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑不能聯(lián)合應用? 國內(nèi)醫(yī)生對這一觀點似乎更加 “根深蒂固 ”? 質(zhì)疑 CAP 指南推薦 β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類治療方案3/8/2023 55上述觀點源于 1951 年 Lepper 等的報道肺炎鏈球菌腦膜炎單一青霉素治療組病死率 %(13/ 43) 而青霉素聯(lián)合金霉素治療組病死率高達 %(10/ 14) 推測這是由于金霉素抑制細菌生長繁殖 ,削弱了繁殖期殺菌劑青霉素的作用3/8/2023 562023 年歐洲臨床微生物和感染性疾病年會上 Fischer 等報道? 在小鼠肺炎鏈球菌肺炎模型應用青霉素聯(lián)合紅霉素治療 ,結果在 6A 型肺炎鏈球菌肺炎模型中聯(lián)合治療組與單一青霉素治療組肺內(nèi)細菌濃度沒有差異? 但 D39 型肺炎鏈球菌肺炎模型中聯(lián)合治療組細菌濃度高于單藥治療組 ( P =) 。? 因此殺菌劑和抑菌劑聯(lián)合使用可能拮抗的疑問繼續(xù)為人們所關注3/8/2023 57? 上世紀 90 年代以來的臨床研究并不能證明這種聯(lián)合會對臨床療效產(chǎn)生不利影響? Waterer 等報道肺炎鏈球菌肺炎伴菌血癥患者應用 β內(nèi)酰胺類＋大環(huán)內(nèi)酯類，治療組病死率顯著低于單一藥物治療組3/8/2023 58Dudas等用不同方案治療 2963 例 CAP? 對病死率影響的單因素和多因素分析顯示 β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類在非重癥 CAP 組相對危險度( OR) 均為 (以單藥治療為參照 ) ,其差異均有統(tǒng)計學意義 。? 重癥 CAP組亦顯示危險度降低 ,但差異無統(tǒng)計學意義3/8/2023 59目前意見：并不能證明 β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類存在拮抗作用? 其理由 :? ① 殺菌劑和抑菌劑的分類從實驗室到臨床都存在很大爭議。? 在活體殺菌還是抑菌還受到許多因素影響? 如通常認為萬古霉素是殺菌劑 ,利奈唑烷 (linezolid) 是抑菌劑 ,但后者穿透力強 ,到達肺泡上皮襯液中的濃度遠遠高于前者 ,治療 MRSA 所致呼吸機相關肺炎療效優(yōu)于前者3/8/2023 60? ② 早期 Lepper 的臨床研究不是隨機對照設計 ,兩組病例缺少可比性。? 而近期的臨床研究都證明殺菌劑和抑菌劑聯(lián)合不但未發(fā)現(xiàn)拮抗作用 ,相反顯示出降低病死率的效果。評價抗菌藥物作用最有價值的指標是臨床結果 ,而不是抗菌藥物分類3/8/2023 61? ③ 二者作用靶位和機制不同 ,理當不會出現(xiàn)拮抗 .β內(nèi)酰胺類作用機制是阻止細胞壁合成 ,使之喪失完整性 ,且臨床用量都較大 , 相信它更有利于大環(huán)內(nèi)酯類進入細胞內(nèi)作用于核糖體。? ④ 實驗室研究結果不能簡單地搬用到臨床 。而且體外和動物模型的研究結果并非一致3/8/2023 62? 目前公認 常用的大環(huán)內(nèi)酯類 (紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素 ) 與氯霉素、林可霉素都是作用于核糖體 50s 亞基 ,聯(lián)合使用會因競爭靶位而出現(xiàn)拮抗? 碳青霉烯類為強力的酶誘導劑 ,因產(chǎn)酶而使 β內(nèi)酰胺類藥物滅活 ,故不能聯(lián)合頭孢菌素和青霉素類。? 也有人認為美羅培南與環(huán)丙沙星有共同的外排泵耐藥機制,二者不應聯(lián)合使用3/8/2023 63抗菌藥物聯(lián)合應用需要注意的幾點? 1 “擴大覆蓋 ”不是 “大包抄 ”:? 聯(lián)合治療一個重要目的是擴大覆蓋 ,以避免經(jīng)驗性治療覆蓋不足 ,這是在病原