【文章內(nèi)容簡介】 區(qū)，東南亞某些國家地區(qū)PRSP已高達(dá)40%～70%。PRSP分離率上升與β內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢菌素與非β內(nèi)酰胺類抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素大量使用及某些治療方案不合理有很大關(guān)系，例如頭孢曲松對PRSP有很強(qiáng)抗菌作用，但如單劑治療，使治療后的血藥濃度雖高于抗敏感肺炎鏈球菌，但低于抗耐藥肺炎鏈球菌的濃度，這樣治療呼吸道感染結(jié)果頭孢曲松治療組的PRSP分離率明顯高于對照組阿莫西林/克拉維酸10天治療后的PRSP分離率。非β內(nèi)酰胺類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類在臨床上治療呼吸道感染用得非常廣泛，對誘導(dǎo)肺炎鏈球菌的耐藥性也起著很大作用。如臺灣省用大環(huán)內(nèi)酯類作為治療呼吸道感染的一線藥物導(dǎo)致所分離的PRSP對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率高達(dá)98%。由此可見治療PRSP或PISP引起的肺炎與其它上、下呼吸道感染，制定合理治療方案十分重要。我國目前PRSP的發(fā)生率已上升到2040%，%～20%，一般PISP感染仍可用青霉素G治療，劑量應(yīng)比常用量適當(dāng)增加。治療PRSP/PISP引起的呼吸道感染可選用阿莫西林/克拉維酸，但阿莫西林的劑量應(yīng)適當(dāng)提高，可選用阿莫西林/克拉維酸以500mg/125mg(675mg)的配比方案治療，必要時(shí)可根據(jù)敏感試驗(yàn)結(jié)果選用頭孢曲松或頭孢噻肟，也可聯(lián)合對革蘭陽性菌作用較強(qiáng)氟喹諾酮類。新型抗生素Telithromycin(HMR 3647)、鏈陽霉素(Streptogramin)等都有較強(qiáng)抗陽性球菌作用，也可選用。中國7年耐藥監(jiān)測回顧衛(wèi)生部北京醫(yī)院 張秀珍　胡云建中國7年耐藥監(jiān)測雖然采用的方法，監(jiān)測的范圍、目的和主持單位不盡相同，但均對中國感染性疾病常見致病菌的分布和耐藥趨勢勾畫出一幅具中國特色的耐藥圖。本文對我國7年耐藥監(jiān)測中主要的致病菌的耐藥機(jī)制及體外試驗(yàn)支持的用藥方案作一回顧。一、葡萄球菌葡萄球菌的主要耐藥問題是耐苯唑西林(MRS)，包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性的葡萄球菌(MRSA、MRScoN)。MRS在住院病人中分離率可達(dá)8092%。MRS對臨床常用的喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)脂類常常不敏感，對全部β內(nèi)酰胺類藥物治療不佳，可選擇治療的藥物甚少，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)萬古霉素（穩(wěn)可信）可作為MRS的經(jīng)驗(yàn)用藥。MRS的耐藥機(jī)制是由于mecA基因編碼了對β內(nèi)酰胺藥低親和力的蛋白PBP2a取代了固有的青霉素結(jié)合蛋白PBPs。有少部分的耐藥株可因?yàn)楫a(chǎn)生高水平的β內(nèi)酰胺酶而導(dǎo)致耐藥，但葡萄球菌這種酶，苯唑西林、頭孢菌素類都能耐受。在中國用于MRSA治療的藥物主要有糖肽類藥，萬古霉素和替考拉寧，還有鏈陽霉素和利奈唑烷。美國疾病控制中心（CDC）在2002年7月和10月正式公布2株真正耐萬古霉素（MIC128mg/L）的葡萄球菌，并提示耐藥質(zhì)粒是由VRE的VanA基因型轉(zhuǎn)移獲得，這是必須引起重視的新問題。二、腸球菌自1984年自成腸球菌屬，有18個(gè)種，與人類疾病有關(guān)的是糞腸球菌和屎腸球菌，糞腸球菌約占80%，屎腸球菌占20%。主要可引起人類泌尿系感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、化膿性腹膜炎和外傷感染。腸球菌的主要耐藥問題是耐萬古霉素的腸球菌（VRE）和高耐氨基糖苷類的菌株（HLAR）。收集全國26家醫(yī)院耐藥監(jiān)測結(jié)果表明VRE約占全部腸球菌的08%，HLAR占耐慶大霉素菌株的6080%。%、%，屎腸球菌則為5%和3%。NCCLS推薦意見：對HLAR菌株，青霉素或氨芐青霉素與氨基糖苷類聯(lián)合用藥無協(xié)同作用。 腸球菌對青霉素類低水平耐藥，對頭孢菌素天然耐藥。三、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是易產(chǎn)超廣譜B內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的主要菌株，在我國各地區(qū)和單位由于環(huán)境及壓力不同，所以產(chǎn)酶率有差異。1994年ESBLs分別為10%和12%；2000年分別為25%和30%；%%。由于產(chǎn)ESBLs菌常對青霉素類、頭孢菌素類和單酰胺類藥物治療不佳，使病死率升高。在7年所收集的1861株大腸埃希菌中，亞胺培南敏感性始終在96%%之間居首位。頭孢他啶的敏感性居第二，為88%%。哌拉西林/他唑巴坦的敏感性比單哌拉西林明顯增效，敏感性由30%升至83%。大腸埃希菌對環(huán)丙沙星及其它喹諾酮類的敏感率從54%降至25%。喹諾酮藥物不能作為院內(nèi)大腸埃希菌感染的經(jīng)驗(yàn)用藥。在1448株肺炎克雷伯菌中，對除環(huán)丙沙星以外的抗生素敏感性基本與大腸埃希菌一致。隨著三代頭孢菌素的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)ESBLs菌株檢出率逐年增高，由于ESBL是質(zhì)粒介導(dǎo)的，可通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合轉(zhuǎn)移等方式傳遞而造成耐藥菌流行，因此控制三代頭孢菌素的使用可有效抑制ESBLs的產(chǎn)生。四、陰溝腸桿菌高產(chǎn)頭孢菌素酶是本菌產(chǎn)生多重耐藥的主要原因，但陰溝腸桿菌也可產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)ESBLs酶，因此使陰溝腸桿菌的耐藥性更高了。7年耐藥監(jiān)測結(jié)果表明：對陰溝腸桿菌敏感性最高的是亞胺培南，敏感率分別波動在98%96%之間。敏感性占第二位的是頭孢吡肟，為76%。其他它抗生素如頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松的敏感率已低至40%60%。頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的敏感率分別為62%和51%。五、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌在中國的耐藥現(xiàn)狀近年來非發(fā)酵革蘭陰性桿菌在醫(yī)院感染中呈上升趨勢，%%，綠膿假單胞菌醫(yī)院感染為致病菌的第一位，也是非發(fā)酵革蘭陰性桿菌感染的第一位，%%；%；%。：綠膿假單胞菌對11種抗生素的敏感性均在下降，自1994年至2001年對亞胺培南和頭孢他啶的敏感性分別由96%和92%降至75%和79%。按2001年NPRS的監(jiān)測結(jié)果顯示：對綠膿假單胞菌敏感的藥品的順序是阿米卡星（83%）、哌拉西林/他唑巴坦（81%）、頭孢他啶（79%）、亞胺培南（75%）、頭孢哌酮/舒巴坦（73%）、頭孢吡肟（71%）。：不動桿菌對常用抗生素的耐藥率居高不下，7年中對其敏感性高于70%的抗生素只有亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦。對頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮的敏感性均在4055%不等。亞胺培南敏感性始終保持在85%以上，而且自19942001的 7年中，敏感性還略有升高，敏感率分別為85%、89%、94%、97%、94%、97%和 96%。頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率有較大幅度下降，自1996年的88%至2001年為69%。：嗜麥芽窄食單胞菌由于多種耐藥機(jī)制使其對大部分常用抗生素耐藥率極高，由于產(chǎn)生L1金屬β內(nèi)酰胺酶亞胺培南對其天然耐藥。監(jiān)測結(jié)果提示對嗜麥芽窄食單胞菌敏感性最高的藥品是替卡西林/棒酸、頭孢哌酮/舒巴坦和頭孢他啶，敏感率分別為100%、87%%。對環(huán)丙沙星、慶大霉素、%、%、%%。在耐藥監(jiān)測中，不僅要重視引起醫(yī)院感染的主要致病菌和可引起爆發(fā)流行的危險(xiǎn)菌，采取措施降低或控制其耐藥性的增長，而且對一些亞流行菌株和潛在的耐藥問題更應(yīng)重視，把潛在的流行消滅在爆發(fā)之前。目前，應(yīng)引起注意的一些危險(xiǎn)菌株如耐萬古霉素的葡萄球菌（VRSA），雖然在中國還未曾報(bào)道，但應(yīng)積極采取有效的預(yù)防措施嚴(yán)格控制有誘導(dǎo)糖肽類耐藥抗生素的應(yīng)用，杜絕VRSA在中國出現(xiàn)的機(jī)會。伯克霍爾德菌、黃桿菌、產(chǎn)堿桿菌廣泛存在于大自然和醫(yī)院環(huán)境中，極易引起免疫力低下患者的感染，這些細(xì)菌大多存在多種耐藥機(jī)制，因此臨床治療難度大，死亡率高。近年耐藥監(jiān)測結(jié)果表明：對洋蔥伯克霍爾德菌敏感性最高的抗生素順序是頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林、環(huán)丙沙星和復(fù)方磺胺的敏感性分別為87%、81%、79%、66%、66%和54%。對黃桿菌敏感性較高的抗生素有頭孢哌酮/舒巴坦（85%）。另外，環(huán)丙沙星、哌拉西林、亞胺培南、復(fù)方磺胺和頭孢他啶的敏感性分別為66%、62%、42%、51%和28%。對產(chǎn)堿桿菌的敏感性較高的抗生素是亞胺培南、頭孢派酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶，敏感性分別為93%、92%、82%和80%。對復(fù)方磺胺和環(huán)丙沙星的敏感性分別為52%和34%。耐藥監(jiān)測可以彌補(bǔ)由于細(xì)菌報(bào)告不能及時(shí)獲得的缺陷，在大量、長期耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)中總結(jié)出本地區(qū)、本單位主要致病菌的耐藥規(guī)律，制定出合理的治療方案，這對降低細(xì)菌耐藥率、有效控制醫(yī)院感染具重要意義。不良反應(yīng)篇不合理使用抗菌藥物增加不良反應(yīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 胡儀吉隨著抗菌藥物的研制開發(fā)和廣泛應(yīng)用，也出現(xiàn)了抗菌藥物的不合理應(yīng)用，以及隨之而來的藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)和耐藥菌的新課題，特別是藥物不良反應(yīng)給患者、家庭和社會帶來的不良后果，必須引起臨床醫(yī)務(wù)人員的高度重視和予以防范。一、藥物不良反應(yīng)的含義和分類藥物不良反應(yīng)是指藥物在正常用法和用量時(shí)所產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)和對機(jī)體有害的反應(yīng)，包括副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突變作用。一般根據(jù)藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與藥理作用的關(guān)系，可分為A型與B型反應(yīng)。，又稱量變型異常。主要因藥理作用過強(qiáng)所致。其特點(diǎn)是可預(yù)測性，程度輕重與劑量有關(guān)，發(fā)生率較高而死亡率較低。多與藥代動力學(xué)因素有關(guān)。藥物影響體內(nèi)離子平衡和靶器官的敏感性過強(qiáng)也屬于此類。，又稱質(zhì)變型異常。主要指與藥物常規(guī)藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，通常難以預(yù)測，在藥物毒性研究中也難以發(fā)現(xiàn)，一般與劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率較高。發(fā)生機(jī)制為：藥物方面的因素，如藥物生產(chǎn)過程、貯存、保管和運(yùn)輸過程中藥物變質(zhì)，產(chǎn)生某些毒物而致；機(jī)體的因素，如遺傳方面的異?；蛉毕?，或某些病理狀態(tài)下出現(xiàn)的反應(yīng)。二、常見抗菌藥物的不良反應(yīng)：通?？咕幬镂蘸蠼?jīng)肝臟代謝，抗菌藥物所致的肝臟損害約占ADR的24%～26%。臨床表現(xiàn)有：(1)肝細(xì)胞損害，如變性和壞死，常見藥物有大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氯霉素類；大劑量β內(nèi)酰胺類藥物亦有報(bào)告,可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)；(2)膽汁淤滯，主要有氯霉素類和林可霉素類。主要機(jī)制為：(1)藥物干擾肝細(xì)胞的代謝過程，肝內(nèi)膽汁淤積；(2)通過有毒物質(zhì)破壞肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死；(3)通過免疫反應(yīng)等致肝細(xì)胞損傷；(4)干擾肝臟血液供應(yīng)和破壞血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝血管病變；(5)通過誘變的致癌作用而導(dǎo)致肝腫瘤。：經(jīng)腸道吸收的藥物，吸收后以原型或代謝物經(jīng)腎臟排泄，故腎臟最易受到藥物損害。有報(bào)道25%的急慢性腎功能衰竭由藥物引起。機(jī)制主要有：(1)對腎組織的直接作用；(2)過敏反應(yīng)，較多見，可能與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型過敏反應(yīng)有關(guān)，一般引起腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎和腎病綜合征；(3)尿路閉塞，磺胺類多見；(4)抑制前列腺素(PG)合成，常在感染治療中合并應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥，使腎血管收縮而致腎臟損害，但抗菌藥物單用少見。腎損害最常見于氨基糖苷類抗菌藥物，與劑量和病程有關(guān)，偶為過敏所致。其毒性嚴(yán)重程度順序?yàn)椋盒旅顾乜敲顾貞c大霉素丁胺卡那霉素妥布霉素。多粘菌素類、抗真菌類、兩性霉素Ｂ都有較強(qiáng)腎毒性；β內(nèi)酰胺類中除頭孢噻啶對腎毒性明顯外,一般腎毒性作用輕微，主要為過敏反應(yīng)；四環(huán)素類藥物引起腎損害與劑量和原來腎功能有關(guān)?；前奉愔履蚵烽]塞的危害性嚴(yán)重程度順序?yàn)榛前粪邕虬北交前坊前芳谆悙哼?。：中樞神?jīng)系統(tǒng)、聽力、視力、周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變以及神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用等。氨基糖苷類對聽力的損害已引起重視，我國每年新增聾啞兒3萬名左右，50%與藥物有關(guān)，其中懷疑氨基糖苷類藥物者高達(dá)83%。引起耳毒性作用分兩類：(1)前庭功能損害，主要表現(xiàn)為眩暈和平衡失調(diào)，毒性頻度為鏈霉素慶大霉素新霉素妥布霉素奈替霉素；(2)耳蝸神經(jīng)損害，造成耳聾，毒性頻度為新霉素卡那霉素紫霉素慶大霉素丁胺卡那鏈霉素妥布霉素。大劑量青霉素靜脈滴注可致癲癇樣發(fā)作的“青霉素腦病”。四環(huán)素可致良性顱壓增高癥。近年來危重患者多應(yīng)用亞胺培南，西司他丁(泰能)和氟喹諾酮類藥物，已有驚厥和誘發(fā)癲癇的報(bào)道。大劑量氨基糖苷類臨床應(yīng)用，尤與肌松劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉藥等合用，可致神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯而發(fā)生肢體癱瘓，甚至呼吸暫停等，最近有報(bào)道林可霉素亦有肢體癱瘓的不良反應(yīng)。：各類抗菌藥物在長期和大量應(yīng)用時(shí)都可以影響血細(xì)胞的生成，致血細(xì)胞減少。包括白細(xì)胞及粒細(xì)胞減少、血小板減少及全血系統(tǒng)減少即再生障礙性貧血。氯霉素類最容易影響粒白細(xì)胞的生成，甚至全血降低而致藥物性再生障礙性貧血。溶血性貧血可以發(fā)生于應(yīng)用青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素及兩性霉素等藥。廣譜抗菌藥物常因抑制腸道細(xì)菌而致維生素K合成障礙而致出血。：多見惡心、嘔吐、腹脹、便秘等，幾乎所有抗菌藥物都可引起。特別是四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、抗真菌類，甚至三代頭孢菌素。有的醫(yī)生應(yīng)用三代頭孢口服治療腸道感染，反而引起腹瀉加重。長期應(yīng)用抗菌藥物除了要注意腸道菌群紊亂及二重感染外，更多的是由于個(gè)體差異及藥物引起的消化道反應(yīng)。也有不少患者口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物，特別是無味紅霉素而致急性黃色肝萎縮。：應(yīng)用抗菌藥物治療過程中，體內(nèi)敏感的細(xì)菌被殺滅，耐藥的菌株得以繁殖引起。其發(fā)生率約為2%～3%。一般用藥后20d以內(nèi)出現(xiàn)，多見于應(yīng)用廣譜抗菌藥物、嬰兒、老年人、體弱者以及腹部大手術(shù)者。二重感染的致病菌常見金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌及白色念珠菌等,這類感染因耐藥而很難控制，且有較高的死亡率。：此反應(yīng)最嚴(yán)重或最常見，為抗原和抗體相互作用而致。幾乎所有類型的變態(tài)反應(yīng)在應(yīng)用抗菌藥物時(shí)皆能遇到：(1)過敏性休克(屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng))，多見于青霉素類及鏈霉素；(2)溶血性貧血(屬Ⅱ型變態(tài)反應(yīng))，青霉素類及頭孢菌素類均能引起，但少見，往往不合并其它過敏反應(yīng)；(3)血清病反應(yīng)(屬Ⅲ型變態(tài)反應(yīng))，多見于青霉素類；其它類抗菌藥物偶可引起血管神經(jīng)性水腫；藥物熱也可歸于此類；(4)接觸性皮炎(屬Ⅳ變態(tài)反應(yīng))，常見于制藥廠工人。各類皮疹是抗菌藥物應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)，亦屬于過敏反應(yīng)，以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹等為多見，嚴(yán)重者可發(fā)生多形性滲出性紅斑(Stevenson Johnson syndrome)，青霉素與鏈霉素最常見。青霉素類皮疹發(fā)生率最高，約占1%～2%，尤其是氨芐青霉素，一般口服后皮疹發(fā)生率3%～8%，注射劑的發(fā)生率高達(dá)20%～30%，但停藥后大都能自行消退。過敏反應(yīng)幾乎可累及所有器官和臟器，有報(bào)告認(rèn)為其可導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎或皮肌炎等，也有報(bào)告表明其可導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性