非關鍵性工藝參數(shù)范圍的理由(編輯修改稿)
2025-01-24 18:59 本頁面
【文章內容簡介】 參數(shù)的驗證程度要足夠充分，以便關鍵參數(shù)控制在被證明的范圍內，操作中不會再導致一個新的關鍵性限度。 ? 主要 /關鍵工藝參數(shù)：化學反應 8 確定主要 /關鍵的工藝參數(shù) 40 ? 正如以前所討論的，中間體的雜質分布可能對 API的 CQA產(chǎn)生影響。雜質分布是中間體（有機的、立體化學和金屬催化劑）僅有的關鍵特性。 8 確定主要 /關鍵的工藝參數(shù) 41 ? 相關的雜質大多是在合成反應中形成的（相對降解）。影響關鍵雜質形成的這些參數(shù)可能是關鍵性的。而影響其它非關鍵雜質形成的這些參數(shù)可能是主要性的參數(shù)。 8 確定主要 /關鍵的工藝參數(shù) 42 ?要考慮到這些反應未最終完全反應完所受的質量影響。確定影響反應未能完全反應完的參數(shù)。如果未反應的物質對質量有影響的話（即：未反應的起始原料是一種雜質或是總雜質質量標準中的一部分），這些參數(shù)對于質量來說僅僅是主要的或關鍵的，通過副反應來鑒定影響雜質形成的工藝參數(shù)。若可能，可將具體的參數(shù)與形成的雜質聯(lián)系起來。單個參數(shù)可能會影響若干個雜質或收率。 8 確定主要 /關鍵的工藝參數(shù) 43 最終的關鍵性的確定將會基于對關鍵雜質產(chǎn)生的嚴重影響。即使非關鍵性雜質形成使收率受到了影響，但關鍵雜質的形成會使該參數(shù)成為關鍵性的。 8 確定主要 /關鍵的工藝參數(shù) 44 ? 應考慮的參數(shù)如下，但不僅限于以下方面： 溫度、時間 、攪拌速度 、摩爾比 、濃度 、配料（加料）速度 、加料次序（指令）、加料方式 、設備材質 、除常規(guī)清潔以外的特殊清潔要求 8 確定主要 /關鍵的工藝參數(shù) 45 ? 主要 /關鍵工藝參數(shù)：分離產(chǎn)品 （重）結晶 蒸餾 8 確定主要 /關鍵的工藝參數(shù) 46 ? 雜質的去除是在產(chǎn)品或中間體的分離中或是設計的去除雜質的特殊精制步驟中逐步建立的（即：重結晶或蒸餾）。對于在每個步驟中所形成的雜質情況應該進行資料記錄。這對于鑒定有最好精制效果的合成步驟是有幫助的。 8 確定主要 /關鍵的工藝參數(shù) 47 ? 為了證明精制工藝能充分的去除在最糟情況下所產(chǎn)生的雜質，關于雜質形成峰值的實驗對從該工藝中去除雜質是一個驗證。 8 確定主要 /關鍵的工藝參數(shù) 48 干燥 離心 過濾： 以下章節(jié)將就某些單元工藝提供一個概括性的指導。 其目的不是設定規(guī)則，作為單個的合成可能有不同的或特殊的要求。正如所提及的，參數(shù) /操作的范圍可能是針對具體的設備。 49 干燥 干燥條件通常為設備的特性。如 Q7A中所述，當操作達到其設定的目標值時，其時間標準可能是不合適的。干燥的最終點是由過程控制測試（ IPC）來決定的。在這些情況下，單個操作參數(shù)也許不是關鍵的控制參數(shù)（假定沒有涉及熱降解）。關鍵控制點是 IPC，但 IPC的關鍵性又取決于質量的關鍵性。 50 干燥 如果沒有使用 IPC的話， 那么最終點的測定或單個工藝參數(shù)將是關鍵性的控制（取決于產(chǎn)品的影響）。最終點就是在達到預先規(guī)定的一系列條件后，其產(chǎn)品符合質量標準。 如：達到一個最終的確定溫度和真空度。在缺乏這些終點參數(shù)的情況下，可能需要考慮將單個的參數(shù)如時間、溫度、壓力、速度或其他工藝參數(shù)作為關鍵性的參數(shù)。 51 離心 雜質通常與母液一起被去除。因此，如果合適的話，對于置換母液最小的洗液沖洗量也許是關鍵的。 一致的質量才能保證徹底的干燥，這時，離心速度和所持續(xù)的時間將是很重要的。 52 結晶 結晶是分離工藝中最復雜的。最終的結晶通常對多數(shù) API的質量特性有很大的影響。 最終決定哪一個參數(shù)是關鍵的也是明確的。 對于成品的影響應該考慮到以下參數(shù)： 53 結晶 溶劑比率 濃度 加入晶種的溫度 降溫速度 最終冷卻溫度 結晶速度 最后溫度 攪拌速度 若適用的話，在結晶工藝中可以考慮到以下因素：包括雜質或溶劑，顆粒度和晶型。 54 9 確定主要 /關鍵工藝參數(shù)范圍 ? 對于每一個關鍵參數(shù)和主要參數(shù)必須有一個確定的操作范圍。對于每個關鍵參數(shù)被證明的范圍都應該指明，如果沒有給出被證明的范圍，那么操作范圍將成為被證明的范圍。 55 ? 對操作范圍標準的關鍵性應該進行評估。關鍵標準在操作范圍接近被證明范圍時才出現(xiàn)。而且很可能出現(xiàn)被證明范圍以外的偏差。 9 確定主要 /關鍵工藝參數(shù)范圍 56 ? 應該注意關鍵性工藝參數(shù)的確定與操作范圍和被證明范圍之間的關系無關。也可能存在具有
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