非關(guān)鍵性工藝參數(shù)范圍的理由(編輯修改稿)
2025-01-24 18:59 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 參數(shù)的驗(yàn)證程度要足夠充分，以便關(guān)鍵參數(shù)控制在被證明的范圍內(nèi)，操作中不會(huì)再導(dǎo)致一個(gè)新的關(guān)鍵性限度。 ? 主要 /關(guān)鍵工藝參數(shù)：化學(xué)反應(yīng) 8 確定主要 /關(guān)鍵的工藝參數(shù) 40 ? 正如以前所討論的，中間體的雜質(zhì)分布可能對(duì) API的 CQA產(chǎn)生影響。雜質(zhì)分布是中間體（有機(jī)的、立體化學(xué)和金屬催化劑）僅有的關(guān)鍵特性。 8 確定主要 /關(guān)鍵的工藝參數(shù) 41 ? 相關(guān)的雜質(zhì)大多是在合成反應(yīng)中形成的（相對(duì)降解）。影響關(guān)鍵雜質(zhì)形成的這些參數(shù)可能是關(guān)鍵性的。而影響其它非關(guān)鍵雜質(zhì)形成的這些參數(shù)可能是主要性的參數(shù)。 8 確定主要 /關(guān)鍵的工藝參數(shù) 42 ?要考慮到這些反應(yīng)未最終完全反應(yīng)完所受的質(zhì)量影響。確定影響反應(yīng)未能完全反應(yīng)完的參數(shù)。如果未反應(yīng)的物質(zhì)對(duì)質(zhì)量有影響的話(huà)（即：未反應(yīng)的起始原料是一種雜質(zhì)或是總雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的一部分），這些參數(shù)對(duì)于質(zhì)量來(lái)說(shuō)僅僅是主要的或關(guān)鍵的，通過(guò)副反應(yīng)來(lái)鑒定影響雜質(zhì)形成的工藝參數(shù)。若可能，可將具體的參數(shù)與形成的雜質(zhì)聯(lián)系起來(lái)。單個(gè)參數(shù)可能會(huì)影響若干個(gè)雜質(zhì)或收率。 8 確定主要 /關(guān)鍵的工藝參數(shù) 43 最終的關(guān)鍵性的確定將會(huì)基于對(duì)關(guān)鍵雜質(zhì)產(chǎn)生的嚴(yán)重影響。即使非關(guān)鍵性雜質(zhì)形成使收率受到了影響，但關(guān)鍵雜質(zhì)的形成會(huì)使該參數(shù)成為關(guān)鍵性的。 8 確定主要 /關(guān)鍵的工藝參數(shù) 44 ? 應(yīng)考慮的參數(shù)如下，但不僅限于以下方面： 溫度、時(shí)間 、攪拌速度 、摩爾比 、濃度 、配料（加料）速度 、加料次序（指令）、加料方式 、設(shè)備材質(zhì) 、除常規(guī)清潔以外的特殊清潔要求 8 確定主要 /關(guān)鍵的工藝參數(shù) 45 ? 主要 /關(guān)鍵工藝參數(shù)：分離產(chǎn)品 （重）結(jié)晶 蒸餾 8 確定主要 /關(guān)鍵的工藝參數(shù) 46 ? 雜質(zhì)的去除是在產(chǎn)品或中間體的分離中或是設(shè)計(jì)的去除雜質(zhì)的特殊精制步驟中逐步建立的（即：重結(jié)晶或蒸餾）。對(duì)于在每個(gè)步驟中所形成的雜質(zhì)情況應(yīng)該進(jìn)行資料記錄。這對(duì)于鑒定有最好精制效果的合成步驟是有幫助的。 8 確定主要 /關(guān)鍵的工藝參數(shù) 47 ? 為了證明精制工藝能充分的去除在最糟情況下所產(chǎn)生的雜質(zhì)，關(guān)于雜質(zhì)形成峰值的實(shí)驗(yàn)對(duì)從該工藝中去除雜質(zhì)是一個(gè)驗(yàn)證。 8 確定主要 /關(guān)鍵的工藝參數(shù) 48 干燥 離心 過(guò)濾： 以下章節(jié)將就某些單元工藝提供一個(gè)概括性的指導(dǎo)。 其目的不是設(shè)定規(guī)則，作為單個(gè)的合成可能有不同的或特殊的要求。正如所提及的，參數(shù) /操作的范圍可能是針對(duì)具體的設(shè)備。 49 干燥 干燥條件通常為設(shè)備的特性。如 Q7A中所述，當(dāng)操作達(dá)到其設(shè)定的目標(biāo)值時(shí)，其時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)可能是不合適的。干燥的最終點(diǎn)是由過(guò)程控制測(cè)試（ IPC）來(lái)決定的。在這些情況下，單個(gè)操作參數(shù)也許不是關(guān)鍵的控制參數(shù)（假定沒(méi)有涉及熱降解）。關(guān)鍵控制點(diǎn)是 IPC，但 IPC的關(guān)鍵性又取決于質(zhì)量的關(guān)鍵性。 50 干燥 如果沒(méi)有使用 IPC的話(huà)， 那么最終點(diǎn)的測(cè)定或單個(gè)工藝參數(shù)將是關(guān)鍵性的控制（取決于產(chǎn)品的影響）。最終點(diǎn)就是在達(dá)到預(yù)先規(guī)定的一系列條件后，其產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 如：達(dá)到一個(gè)最終的確定溫度和真空度。在缺乏這些終點(diǎn)參數(shù)的情況下，可能需要考慮將單個(gè)的參數(shù)如時(shí)間、溫度、壓力、速度或其他工藝參數(shù)作為關(guān)鍵性的參數(shù)。 51 離心 雜質(zhì)通常與母液一起被去除。因此，如果合適的話(huà)，對(duì)于置換母液最小的洗液沖洗量也許是關(guān)鍵的。 一致的質(zhì)量才能保證徹底的干燥，這時(shí)，離心速度和所持續(xù)的時(shí)間將是很重要的。 52 結(jié)晶 結(jié)晶是分離工藝中最復(fù)雜的。最終的結(jié)晶通常對(duì)多數(shù) API的質(zhì)量特性有很大的影響。 最終決定哪一個(gè)參數(shù)是關(guān)鍵的也是明確的。 對(duì)于成品的影響應(yīng)該考慮到以下參數(shù)： 53 結(jié)晶 溶劑比率 濃度 加入晶種的溫度 降溫速度 最終冷卻溫度 結(jié)晶速度 最后溫度 攪拌速度 若適用的話(huà)，在結(jié)晶工藝中可以考慮到以下因素：包括雜質(zhì)或溶劑，顆粒度和晶型。 54 9 確定主要 /關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍 ? 對(duì)于每一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)和主要參數(shù)必須有一個(gè)確定的操作范圍。對(duì)于每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)被證明的范圍都應(yīng)該指明，如果沒(méi)有給出被證明的范圍，那么操作范圍將成為被證明的范圍。 55 ? 對(duì)操作范圍標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵性應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估。關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)在操作范圍接近被證明范圍時(shí)才出現(xiàn)。而且很可能出現(xiàn)被證明范圍以外的偏差。 9 確定主要 /關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍 56 ? 應(yīng)該注意關(guān)鍵性工藝參數(shù)的確定與操作范圍和被證明范圍之間的關(guān)系無(wú)關(guān)。也可能存在具有
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