【文章內(nèi)容簡介】 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑 治療 ESBL＋ 細(xì)菌感染 理論基礎(chǔ) 1. Yokota T. Inactivation of betalactamases by sulbactam and enhanced clinical activity due to targetsite binding of the bination of sulbactam and ampicillin. APMIS Suppl 1989。 5: 9–16. 2. Fasola EL, Fasching CE, Peterson LR. Molecular correlation between in vitro and in vivo activity of betalactam and betalactamase inhibitor binations against methicillinresistant Staphylococcus aureus. J Lab Clin Med 1995。125: 200–211. Parent ?lactamase No fit。 no destruction ESBL Enzyme fit leads to destruction of Abx 哌拉西林 /他唑巴坦對大多 ESBL+菌株沒有接種效應(yīng) Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillintazobactam, and the inoculum effect in tests with extendedspectrum betalactamaseproducing Enterobacteriaceae. AAC, 2023。45(12):354854 2 2 1024 256 128 4 64 4 TEM10 PABC10 4 2 256 32 128 4 1024 16 TEM3 PABC3 4 2 128 32 128 4 1024 32 TEM4 PABC4 256 4 32 16 128 8 512 32 SHV2 PABC14 8 2 512 32 128 4 8 TEM12 PABC12 4 2 1024 64 32 1 32 1 TEM43 PABC43 64 2 1024 256 128 8 1024 64 SHV7 PABCS7 107 105 107 105 107 105 107 105 哌拉西林 /他唑巴坦 頭孢他啶 頭孢吡肟 頭孢曲松 酶 菌株 在細(xì)菌不同接種物情況下的藥物 MIC值（ ug/ml） 美羅培南 105 107 吳娜、陳佰義。中國感染和化療雜志 2023年發(fā)表 哌拉西林 /他唑巴坦對大多 ESBL+菌株沒有接種效應(yīng) CLSI 2023 無需常規(guī)檢測 ESBL，只要敏感就可以臨床使用！ CLSI 2023 沒有修改哌拉西林 /他唑巴坦的折點 ,仍為 ≤32mg/L 可以預(yù)見其在未來藥敏監(jiān)測中高敏感率 (包括 ESBL+細(xì)菌 )，為多 重耐藥菌感染治療提供多種選擇 。而頭孢菌素敏感率會大幅下降 CLSI(2023) 推薦 ? 產(chǎn) ESBL大腸和肺克對青霉素、頭孢菌屬和單環(huán)類耐藥 , ? 但是對酶抑制劑復(fù)合制劑仍然按照藥敏結(jié)果報告 CARES/CMSS/SENIER等藥敏監(jiān)測顯示 哌拉西林 /他唑巴坦 (特治星 )對常見致病菌保持高度敏感 菌株名稱 CARES(2023年） CMSS(2023年 ) SENIER（ 20232023年） n=2502株 n=3892株 n=2644株 大腸埃希菌 產(chǎn) ESBLs 不產(chǎn) ESBLs 克雷伯菌 產(chǎn) ESBLs 不產(chǎn) ESBLs 腸桿菌屬 陰溝腸桿菌 枸櫞酸桿菌屬 沙雷菌屬 普通變形桿菌 銅綠假單胞菌 洋蔥伯克霍爾德菌 鮑曼不動桿菌 甲氧西林敏感株（ MSSA） 凝固酶陰性葡萄球菌耐甲氧西林株（ MRSCoN） 甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（ MSSCoN） 抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性 MRSA VRE 產(chǎn) ESBLs 菌株 MDR銅綠假單胞菌 MDR不動桿菌 難辨梭狀芽孢桿菌 四代頭孢菌素 (頭孢吡肟 ) 碳青霉烯類 (亞胺培南 /美羅培南 )) 三代頭孢菌素 喹諾酮 極少數(shù)文獻(xiàn)報道哌拉 /他唑巴坦使用與上述耐藥菌株發(fā)生相關(guān) ? 碳青酶烯具有重要地位 危及生命的重癥感染 (正確評估？ ) 器官功能障礙 呼吸 /腎臟 /腸道功能衰竭、血液動力學(xué)不穩(wěn)定 綜合考慮 免疫缺陷、感染部位、病原體致病性 /耐藥性 ? 派拉西林 /他唑巴坦的地位 Less Critically Infectious Diseases 臨床和實驗室證據(jù)表明 :只要實驗室敏感， pip/tazo治療 ESBL＋ 大腸和肺克敏感株所致感染臨床可靠 對 ESBL+細(xì)菌高敏感性、臨床有效性及生態(tài)友好性確立了其在經(jīng)驗治療 ESBL+細(xì)菌感染一定地位 為疑診或確定 ESBL+細(xì)菌感染經(jīng)驗性或目標(biāo)性治療提供了選擇多樣性 產(chǎn) ESBL細(xì)菌感染的治療 小結(jié) 幾個問題 ?經(jīng)驗性抗感染治療的基本原則 ESBLs介導(dǎo)多重耐藥腸桿菌科治療中哌拉西林 /他唑巴坦地位 從指南看哌拉西林 /他唑巴坦在經(jīng)驗性治療中的地位 ?抗菌藥物臨床管理與細(xì)菌耐藥控制 ESBL＋腸桿菌科細(xì)菌 碳青酶烯耐藥銅綠假單胞菌 常用廣譜抗生素比較 細(xì)菌 哌拉西林 /他唑巴坦 II類碳?xì)涿赶? 喹諾酮類 三代頭孢 四代頭孢 陽性菌 V V V/X V(部分 ) V 陰性菌 V V V V V 綠膿桿菌 V V V V(部分 ) V 厭氧菌 V V V(部分 ) 腸球菌 V V 哌拉西林和他唑巴坦的藥代動力學(xué) 哌拉西林 他唑巴坦 絕對生物利用度 71% 83% 血漿峰濃度 (mg/l) 靜滴 298 血漿蛋白結(jié)合率 21% 23% 半衰期 1小時左右 1小時左右 體內(nèi)分布 廣泛，包括前列腺，炎癥時腦脊液 廣泛，包括前列腺，炎癥時腦脊液 排泄 68%以原型由腎臟排泄 80%以原型由腎臟排泄，其余部分為單一的 無活性代謝產(chǎn)物 腎功能不全時 肌酐清除率 2040ml/min q8h 肌酐清除率 20ml/min q12h 肝功能不全時 無需調(diào)整計量 無需調(diào)整計量 CARES/CMSS/SENIER等藥敏監(jiān)測顯示 哌拉西林 /他唑巴坦 (特治星 )對常見致病菌保持高度敏感 菌株名稱 CARES(2023年） CMSS(2023年 ) SENIER（ 20232023年） n=2502株 n=3892株 n=2644株 大腸埃希菌 產(chǎn) ESBLs 不產(chǎn) ESBLs 克雷伯菌 產(chǎn) ESBLs 不產(chǎn) ESBLs 腸桿菌屬 陰溝腸桿菌 枸櫞酸桿菌屬 沙雷菌屬 普通變形桿菌 銅綠假單胞菌 洋蔥伯克霍爾德菌 鮑曼不動桿菌 甲氧西林敏感株（ MSSA） 凝固酶陰性葡萄球菌耐甲氧西林株（ MRSCoN） 甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（ MSSCoN） 556株厭氧細(xì)菌對不同抗菌藥物的敏感率 敏感率 (%) 192577929499. 110099. 199. 80 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100青霉素G環(huán)丙沙星克林霉素氨芐西林/ 舒巴坦頭孢西丁甲硝唑哌拉西林/ 他唑巴坦美洛培南亞胺培南Aidridge KE, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2023。 45(4): 12391243 抗菌藥物對厭氧細(xì)菌抗菌活性 哌拉西林 /他唑巴坦的組織濃度 組織名稱 (用藥劑量 ) 哌拉西林濃度 (mg/mL or G) 他佐巴坦?jié)舛?(mg/mL or G) 血清 1() * 皮膚 4() * 盆腔附件，闌尾 1() * 腸粘膜 1() * 胰腺 1 (mg/kg) * 膽總管膽汁 3( ) 膽囊膽汁 3( ) 膽囊壁 3( ) 肺 3 ( 1h) 支氣管分泌物 3( 1h) 前列腺 1() * 腦脊液 2 () * 前列腺 2(4g, 45min) NA * 取樣時間大約為注射后 2小時 Dig Surg 1996。13:365369 1998年第 2版 P165,P312 3. Caroline M. Perry, Drugs, 1999 May F, et al. Complications Surg. 1993。 12:2832 ?氟喹諾酮類 左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星 ? 223。 內(nèi)酰胺類＋新大環(huán)內(nèi)酯類（如何選擇 223。 內(nèi)酰胺 ?） 沒有 PRSP危險因素 青霉素類 (!?) 無需覆蓋耐藥腸桿菌科、銅綠 : 抗肺鏈等 G＋ －優(yōu)選 頭孢曲松、頭孢噻肟 而非 頭孢哌酮、頭孢他啶 抗腸桿菌科－優(yōu)選 頭孢他啶 頭孢哌酮 然后 頭孢噻肟、頭孢曲松 酶抑制劑復(fù)合制劑－氨 /芐西林 /舒巴坦、阿莫西林 /棒酸 需覆蓋耐藥腸桿菌科、銅綠 哌拉西林 /他唑巴坦、頭孢哌酮 /舒巴坦、頭孢他啶（銅綠） 碳青酶烯 社區(qū)獲得性肺炎 可能病原體 銅綠假單胞菌 ESBL (+)肺炎 克雷伯菌 不動桿菌屬 MRSA 嗜肺軍團(tuán)菌 治療 抗假單胞活性頭孢菌素 或 抗假單胞活性碳青霉烯 或 哌拉西林 /他唑巴坦 + 環(huán)丙沙星 /左氧氟沙星 或 氨基糖苷類 利奈唑林 或 萬古霉素 呼吸喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯 2023 IDSA/ATS醫(yī)院獲得性肺炎治療指南 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2023。171:388416 晚發(fā)或具有 MDR危險因素任何嚴(yán)重程度醫(yī)院獲得性肺炎 輕 中癥 : 高?；蛑匕Y : 治療方案 穿孔或膿腫性闌尾炎 嚴(yán)重生理紊亂 及其他輕中癥感染腹腔感染 , 高齡 ,或免疫缺陷狀態(tài) 2023年 IDSA腹腔感染指南 成人社區(qū)獲得性 Clinical Infectious Diseases 2023。 50:133–64 單藥 聯(lián)合 頭孢西汀 ,厄他培南 , 莫西沙星 , 替加環(huán)素和替卡西林 克拉維酸 頭孢唑啉 , 頭孢呋辛 , 頭孢曲松 , 頭孢噻肟 , 環(huán)丙沙星 ,左氧氟沙星 , +甲硝唑 亞胺培南 西司他丁 , 美羅培南 , 多利培南 ,哌拉西林 他唑巴坦 頭孢吡肟 , 頭孢他啶 , 環(huán)丙沙星 , 或左氧氟沙星 +甲硝唑 輕中癥 :(1)不再推薦氨芐西林 舒巴坦單藥治療 社區(qū) cIAIs大腸埃希菌對其耐藥率較高 。(2)增加莫西沙星、替加環(huán)素和頭孢西丁單藥治療 。(3)輕中癥感