【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 射劑比較，可先制作試驗(yàn)藥片劑的模擬劑和對(duì)照藥注射劑的模擬劑，執(zhí)行時(shí)采用如下方法：試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥片劑＋對(duì)照藥注射劑的模擬劑對(duì)照組：試驗(yàn)藥片劑的模擬劑＋對(duì)照藥注射劑兩組患者都接受了兩種干預(yù)措施，但每組只體現(xiàn)一種干預(yù)措施的效應(yīng)。又如兩種藥物外觀、用量或時(shí)間不同，如治療組用A膠囊，2粒/2次/日；對(duì)照組用B片劑，1片/3次/日，可采用表25方法。表26 不同用藥時(shí)間雙盲雙模擬用藥表組別第一次用藥第二次用藥第三次用藥治療組A膠囊2粒B片模擬劑1片B片模擬劑1片A膠囊2粒B片模擬劑1片對(duì)照組A膠囊模擬劑2粒B片1片B片1片A膠囊模擬劑2粒B片1片4．關(guān)于非盲法非盲法是指臨床研究時(shí)不對(duì)研究者和受試者設(shè)盲，研究者和受試者都知道受試者是在治療組還是在對(duì)照組，以及所給予的干預(yù)措施。因?yàn)槟承┡R床研究不可以采用盲法，如外科手術(shù)治療、行為療法、功能的訓(xùn)練或涉及患者選擇權(quán)益等，只能使用非盲法進(jìn)行觀察。非盲法優(yōu)點(diǎn)就是簡(jiǎn)單易行。最主要的缺點(diǎn)是容易發(fā)生各種偏倚，影響臨床研究的真實(shí)性。（三）分組隱藏與盲法的區(qū)別與聯(lián)系分組隱藏與盲法在形式上都有“保密”的特點(diǎn)，但兩者在實(shí)施的階段、目的方面不同。分組隱藏在隨機(jī)分組時(shí)發(fā)揮作用，分組完成時(shí)結(jié)束；盲法則在分組完成時(shí)開始，貫穿于干預(yù)和觀察過程中。分組隱藏的目的是避免選擇性偏倚；實(shí)施盲法的目的是避免測(cè)量偏倚、霍桑效應(yīng)、安慰劑效應(yīng)等主觀因素干擾。任何隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都必須使用分組隱藏，且是進(jìn)行盲法研究的前提，兩者成為不可分割的兩個(gè)環(huán)節(jié)；盲法不能用于所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。四、重復(fù)原則重復(fù)（replication）原則是指在相同試驗(yàn)條件下進(jìn)行多次研究，確保研究結(jié)果的重現(xiàn)性。具體包括：①同一研究對(duì)象的重復(fù)觀察：這是保證觀察結(jié)果的準(zhǔn)確度和可靠度。包括對(duì)儀器設(shè)備、條件方法、操作規(guī)程等要求。②多個(gè)研究對(duì)象的重復(fù)觀察：避免把個(gè)別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過確定質(zhì)量（同質(zhì)性）和數(shù)量（足夠的樣本含量）的兩個(gè)條件，使結(jié)果具有穩(wěn)定性，使假設(shè)檢驗(yàn)達(dá)到預(yù)定的目的。 （一）控制同質(zhì)性臨床研究的同質(zhì)性（Homogeneity）是指同一的研究目的，要求納入具有相同范圍、性質(zhì)、特征的研究對(duì)象，使研究樣本所得到的結(jié)論能推及于相應(yīng)的人群。同質(zhì)性的控制一般涉及診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)三方面。1．診斷標(biāo)準(zhǔn)（Diagnostic criteria） 診斷標(biāo)準(zhǔn)是指能夠正確診斷一個(gè)疾病或證候的依據(jù)。診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)選擇現(xiàn)行公認(rèn)的、高等級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，依次為：①金標(biāo)準(zhǔn)：如病理診斷、放射檢查等；②國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)：如世界衛(wèi)生組織（ＷＨＯ）關(guān)于原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ＡＲＡ）關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：包括政府主管部門，全國(guó)性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④行業(yè)及地方性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤專家標(biāo)準(zhǔn)：專家的學(xué)術(shù)專著、論文制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥個(gè)人標(biāo)準(zhǔn)：研究者自己制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2．納入標(biāo)準(zhǔn)（Inclusive Criteria）指合格受試者所應(yīng)具備的條件。在一項(xiàng)具體研究中，被納入研究的對(duì)象除應(yīng)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)外，研究者還必須根據(jù)具體的研究目的及實(shí)施的可行性，對(duì)納入研究的對(duì)象的其它條件同時(shí)作出規(guī)定。包括：①對(duì)于病情、病型、病期、病程的規(guī)定；②對(duì)年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定；③對(duì)職業(yè)、居住地、個(gè)人嗜好狀況等的規(guī)定。3．排除標(biāo)準(zhǔn)（Exclusive Criteria）指不應(yīng)該被納入研究的條件。其目的在于排除其它因素對(duì)研究結(jié)論的影響。（1）不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者。（2）雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有下列情況之一者一般被排除：①同時(shí)患有其它病、證或合并癥者；②已接受有關(guān)治療，可能影響對(duì)效應(yīng)指標(biāo)觀測(cè)者；③伴有影響效應(yīng)指標(biāo)觀測(cè)、判斷的其它生理或病理狀況，如心、肝、腎損害，影響藥物體內(nèi)代謝者；過敏體質(zhì)；月經(jīng)周期等；④某些特殊人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、智力障礙、高齡患者、病情危篤或疾病的晚期患者。⑤不合作者，如不愿意接受研究措施；⑥其它：如住地過遠(yuǎn)，未能隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)要根據(jù)研究目的、研究?jī)?nèi)容設(shè)定，不同的研究目的有不同的排除標(biāo)準(zhǔn)。同群體患者比較時(shí)，試驗(yàn)組與對(duì)照組具有相同的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；若是不同群體間的比較，則對(duì)照人群也應(yīng)有相應(yīng)的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究若以“健康”人群為試驗(yàn)或?qū)φ杖巳簳r(shí)，必需根據(jù)具體研究目的，予“健康人”以定義和標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是確定合格受試對(duì)象的互為補(bǔ)充、不可分割的必備條件。 （二）樣本量估算在臨床研究中，無論是抽樣調(diào)查還是臨床試驗(yàn)，都不可避免地要遇到樣本量多少合適的問題。當(dāng)然，研究對(duì)象的例數(shù)越多，從樣本計(jì)算出的頻率或平均數(shù)等統(tǒng)計(jì)量就越接近總體，從這個(gè)角度講，研究例數(shù)越多越好。但若觀察例數(shù)太多，不僅增加了臨床研究的困難，可執(zhí)行性低，而且難以控制研究質(zhì)量，影響研究結(jié)果。因此，樣本量以恰當(dāng)為宜，多少是恰當(dāng)呢？通常需要根據(jù)研究類型、研究目的、方案設(shè)計(jì)、專業(yè)要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求而確定?？傮w上與以下因素有關(guān)。1．樣本中所包含個(gè)體的差異程度（標(biāo)準(zhǔn)差）個(gè)體之間的差異越大，所需觀察的病例數(shù)越多；反之，若個(gè)體之間差異較小，則所需觀察之例數(shù)較少。2．組間效應(yīng)的差異程度。組間效應(yīng)差異越大，所需觀察病例數(shù)越少；反之，則所需觀察病例數(shù)較多。3．統(tǒng)計(jì)資料的性質(zhì)。以計(jì)數(shù)資料或等級(jí)資料作組間效應(yīng)比較時(shí)，所需的樣本含量較以計(jì)量資料作比較時(shí)要大。4．統(tǒng)計(jì)推斷的嚴(yán)格程度。犯Ⅰ型錯(cuò)誤的概率越?。≒值越?。铇颖竞吭酱?。犯Ⅱ型錯(cuò)誤的概率越小，把握度（Power）越大，所需樣本含量也越大。樣本含量的估計(jì)既可通過公式計(jì)算，也可以查表得到。含量估算的計(jì)算公式比較復(fù)雜，查表法較為簡(jiǎn)便實(shí)用，具體內(nèi)容可查閱有關(guān)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床流行病學(xué)著作。第三節(jié) 常用臨床研究方案一、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randonilzed controlled trial，RCT）是采用隨機(jī)分配方法，將合格研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)。（一）設(shè)計(jì)模式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式如圖22。有效無效有效無效試驗(yàn)效應(yīng)期試驗(yàn)組對(duì)照組合格的研究對(duì)象知情同意的研究對(duì)象隨 機(jī) 分 配研究目標(biāo)人群圖22 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式（二）設(shè)計(jì)要點(diǎn)1．根據(jù)臨床研究的類型、目的、特點(diǎn)和要求，在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)與退出標(biāo)準(zhǔn)。2．必須設(shè)立試驗(yàn)組和對(duì)照組，設(shè)計(jì)隨機(jī)分組與分組隱藏的方法。3．若結(jié)合盲法研究，要設(shè)計(jì)實(shí)施盲法的方式方法。4．根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。5．制訂干預(yù)方案、療程與觀察時(shí)間，制訂療效與不良反應(yīng)的觀察指標(biāo)和判定標(biāo)準(zhǔn)。6．制訂數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法，既要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求也要達(dá)到專業(yè)要求。（三）應(yīng)用范圍1．臨床治療或預(yù)防性研究 RCT最常用于治療性或預(yù)防性研究，借以探討某一干預(yù)措施（如藥物、治療方案、篩查方法等）的確切療效，為正確的醫(yī)療決策提供科學(xué)依據(jù)。2．開發(fā)新藥在中藥新藥開發(fā)研究中，Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)必須采用RCT研究以評(píng)價(jià)其有效性、安全性。3．在特定的條件下可用于病因?qū)W研究 在特定的條件下，RCT也可以用于病因?qū)W因果效應(yīng)研究。應(yīng)用的前提是：尚無充分證據(jù)證明某種可能致病因素對(duì)人體有危害，但又不能排除它與疾病的發(fā)生有關(guān)。（四）優(yōu)缺點(diǎn)1．優(yōu)點(diǎn)（1）隨機(jī)分配受試者，防止選擇性偏倚，可比性好。（2）根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)納入受試者，研究對(duì)象明確，內(nèi)在真實(shí)性好。（3）如能用盲法觀察和分析結(jié)果，可減少研究者和被研究者兩方面的偏倚，結(jié)果更真實(shí)、可靠。（4）統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析結(jié)果及結(jié)論較可靠。（5）高質(zhì)量的RCT是系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠資源，可成為循證實(shí)踐的高質(zhì)量證據(jù)。2．缺點(diǎn)（1）與其他臨床研究相比所需時(shí)間、人力、物力較多。（2）研究結(jié)果均來源于合格的研究對(duì)象，外推到一般人群時(shí)（外在真實(shí)性）受到一定的限制。（3）受醫(yī)學(xué)倫理、社會(huì)、文化等方面的限制多，難度大，要求條件高。如內(nèi)科治療與外科手術(shù)治療的比較；病因?qū)W研究多數(shù)不能開展RCT（如果已有研究證明某一因素對(duì)人體有害，就不允許將該因素用于人體進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）；中醫(yī)藥開展RCT也受到一些限制。（4）對(duì)難治性疾病有特效或療效明顯的方法或藥物，僅用大樣本CCT而不一定使用RCT就能說明問題（符合“全或無”的要求）。（五）特殊類型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1．非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（unequal randomization control trial）指研究對(duì)象按一定比例隨機(jī)分配入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，通常為2：1或3：2，一般不能超過1：3，隨著試驗(yàn)組比例的增高，檢驗(yàn)效能也隨之降低。因病人來源或研究經(jīng)費(fèi)有限而研究者希望盡快獲得結(jié)果可采用此方法。2．組群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（cluster randomized control trial）指在一些隨機(jī)對(duì)照研究中，以多個(gè)個(gè)體（組群）為分配單位，如以一個(gè)家庭，一對(duì)夫婦，一個(gè)小組甚至一個(gè)社區(qū)、鄉(xiāng)鎮(zhèn)等作為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨機(jī)分配單位，將其隨機(jī)地分配在試驗(yàn)組或?qū)φ战M，分別接受相應(yīng)的措施，進(jìn)行研究。 3．半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasirandomized control trial）按半隨機(jī)方式分組，即按受試者的生日、住院日或住院號(hào)等的末尾數(shù)字的奇數(shù)或偶數(shù)，將受試者分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，接受各自的試驗(yàn)措施。半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)避免選擇性偏倚的影響，造成基線情況的不平衡，因此，雖然花費(fèi)的時(shí)間、精力、財(cái)力并不亞于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)果的真實(shí)性和可靠性卻不及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（六）應(yīng)用實(shí)例1．近年來，WOS、TexCAPS、4S、CARE及LIPID等大型臨床試驗(yàn)已經(jīng)揭示，通過調(diào)整血脂可以明顯改善冠心病患者的臨床預(yù)后，提高生活質(zhì)量，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。但是，以上試驗(yàn)都是使用國(guó)外研制的他汀類藥物，在西方人群中進(jìn)行的?！把怠笔俏覈?guó)藥廠采用高科技生物技術(shù)，從特制紅曲中提煉精制而成的血脂調(diào)節(jié)劑。通過應(yīng)用血脂康調(diào)整血脂以判定：觀察血脂康能否降低再次心肌梗死的發(fā)生率及冠心病死亡率，長(zhǎng)期應(yīng)用的療效與安全性。臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法，設(shè)計(jì)觀察病例4000例（正式入選4870例）。主要終點(diǎn)冠心病事件包括：非致死性心肌再梗死、致死性心肌梗死、冠心病碎死、其他冠心病死亡。隨診時(shí)間平均4年。通過血脂康調(diào)整血脂對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防的研究顯示：血脂康綜合調(diào)脂療效確切，在血清膽固醇水平相對(duì)較低的冠心病人群中，服用血脂康能顯著降低臨床事件，不良反應(yīng)小，安全性高，耐受性好。2．婦產(chǎn)科為預(yù)防早產(chǎn)兒因缺氧帶來的大腦損害和對(duì)今后智力發(fā)育不全的影響，曾對(duì)早產(chǎn)嬰兒均施以高濃度的氧氣療法，當(dāng)時(shí)幾乎被常規(guī)在臨床應(yīng)用。后來發(fā)現(xiàn)經(jīng)此治療的嬰兒出現(xiàn)了眼晶體后纖維組織增生，導(dǎo)致不同程度的視力障礙，嚴(yán)重者甚至失明。經(jīng)分析推論，認(rèn)為可能與高濃度氧療有關(guān)，為證實(shí)這種因果效應(yīng)，于是采用了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一組早產(chǎn)兒繼續(xù)用高濃度氧療，另一組則用低濃度氧療。經(jīng)追蹤觀察分析，上述視力障礙確與高濃度氧療有關(guān)，于是，臨床上就淘汰了這一療法。二、交叉對(duì)照試驗(yàn)交叉對(duì)照試驗(yàn)（crossover controlled trial）是對(duì)兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施，最后將結(jié)果進(jìn)行對(duì)照比較的設(shè)計(jì)方法。（一）設(shè)計(jì)模式交叉對(duì)照試驗(yàn)屬于前瞻性研究設(shè)計(jì)，它的設(shè)計(jì)模式如圖23。隨機(jī)或非隨機(jī)分配研究對(duì)象有效無效有效無效試驗(yàn)效應(yīng)期試驗(yàn)組對(duì)照組洗 脫 期有效無效有效無效試驗(yàn)效應(yīng)期試驗(yàn)組對(duì)照組知情同意的合格研究對(duì)象圖23 交叉對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式（二）設(shè)計(jì)要點(diǎn)1．合格研究對(duì)象的確定同隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。2．整個(gè)臨床研究過程分為兩個(gè)階段，完成第一階段干預(yù)觀察后，兩組交叉換位進(jìn)入第二階段干預(yù)觀察，每一位受試者分別接受試驗(yàn)措施和對(duì)照措施的兩種處理。 3．第一、二階段之間要設(shè)立藥物殘效洗脫期，以消除前一階段處理效應(yīng)產(chǎn)生的影響，洗脫期一般為藥物半衰期的5倍以上。4．經(jīng)過兩個(gè)階段試驗(yàn)效應(yīng)期的觀測(cè)，并分別記錄兩組兩階段不同時(shí)點(diǎn)各有關(guān)指標(biāo)，進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。臨床研究的藥物在短期內(nèi)只能改善所研究疾病的癥狀，而不是能完全根治該疾病。（三）應(yīng)用范圍1．適用于治療性試驗(yàn)。2．所研究的疾病應(yīng)當(dāng)是慢性病，且患者處在穩(wěn)定期，如慢性阻塞性肺?。–OPD）穩(wěn)定期、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、輕度高血壓、腸易激綜合征等。3．所研究的藥物起效快，藥物的療效需在處理期內(nèi)完全發(fā)揮出來，且治療結(jié)束后患者迅速回到治療前狀態(tài)，如果反應(yīng)是不可逆的（治愈、死亡）則不適用。（四）優(yōu)缺點(diǎn)1．優(yōu)點(diǎn)（1）每個(gè)研究對(duì)象都接受了兩種方案的治療，消除了個(gè)體間的差異。（2）患者自身比較，可有效地控制選擇性偏倚，效果觀察較準(zhǔn)確。（3）所需樣本含量較少。 2．缺點(diǎn)（1）對(duì)于各種急性病變（如急性感染）、不可能恢復(fù)到第一階段治療前狀態(tài)的疾?。ㄈ缧募」Ｋ馈儾〉龋┮约安辉试S停止治療（不允許有洗脫期）的疾?。ㄈ缧乃ァ⒒杳?、休克等）都不能采用交叉對(duì)照試驗(yàn)。（2）兩階段治療可能存在殘余效應(yīng)。（3）若每個(gè)階段用藥周期過短，藥效可能不易充分發(fā)揮；若周期過長(zhǎng)，則難以保證良好的依從性。（4）延長(zhǎng)了研究時(shí)間，患者發(fā)生失訪、退出、依從性降低等事件的概率增加。（五）應(yīng)用實(shí)例為了