【正文】 預防及治療等問題。偏倚是影響臨床研究質(zhì)量的主要因素，使研究結果與真實情況之間出現(xiàn)偏差。選擇性偏倚在試驗性研究和觀察性研究中有不同的表現(xiàn)，在治療性研究中，主要表現(xiàn)在分組方面，如研究者有意將病情輕、病史短、治療反應好及依從性好的患者分為一組，而將相反情況分為另一組，由于兩組患者在觀察開始時就存在除干預措施以外的差異，其治療效果必然會偏離真值，兩組比較就失去真實性。（三）干擾（cointervention）試驗組的患者額外地接受了類似試驗藥物的某種有效制劑，從而人為地造成一種夸大試驗組療效的一種假象。（五）霍桑效應（Howthorne effect） 在治療性研究中，研究者對自己感興趣的研究對象較對照者往往更為關照和仔細；而被關照的患者對研究人員又極可能報以過份地熱情，從而對治療反應報喜不報憂。（六）安慰劑效應（placebo effect）是指受試對象使用了與有效藥物在外形、顏色、味道和氣味上難以區(qū)別的安慰劑（模擬劑）后，產(chǎn)生一些類似于治療藥物的作用，包括治療效應或不良反應。它可以造成誤認為治療有效的假象。機遇因素在治療性研究中不可能消除，只能在研究設計中，通過限制Ⅰ型錯誤和Ⅱ型錯誤的允許水平，使機遇因素的影響控制在容許的范圍之內(nèi)。（十）依從性（pliance） 依從性是指病人執(zhí)行醫(yī)囑的客觀應答反應的程度?；颊叩囊缽男杂绊懼芯抠|(zhì)量，一般不依從率應力爭控制在10%范圍內(nèi)。臨床研究方案的設計必須建立在科學性和可行性的基礎之上，所謂科學性就是盡量避免人為因素的主觀干擾和試驗中某些已知未知因素的影響，從而確保研究結果的真實可靠，經(jīng)得起臨床實踐的檢驗。另外，一、隨機化原則隨機化（randomization）是臨床科研的重要方法和基本原則之一。隨機化的目的是排除選擇性偏倚，使被抽取的研究對象能最好地代表其所來源的總體人群，或使各比較組間具有最大程度的可比性。（一）隨機抽樣（random sampling）隨機抽樣是指被研究的對象從被研究的目標人群中，借助于隨機抽樣的方法，使目標人群中的每一個個體，都有同樣的機會被選擇作為研究對象。為了避免選擇性偏倚，同時又要使抽樣的樣本能反映出總體的代表性，減少誤差，只有采用隨機化的抽樣方法，才能達到預期的目的。1．簡單隨機抽樣法（simple random sampling）方法：首先要有一份所有研究對象排列成序的編號名單，再利用隨機數(shù)字表，隨機選出進入樣本的號碼（已經(jīng)入選的號碼一般不能再次列入），直至達到預定的樣本含量為止。優(yōu)點：簡便易行。2．系統(tǒng)隨機抽樣法（systematic random sampling）方法：首先將總體中各單位按一定順序排列，根據(jù)樣本容量要求確定抽選間隔，然后隨機確定起點，每隔一定的間隔抽取一個單位。抽樣距離計算公式：K＝N/n。然后在1～K中抽一隨機數(shù)k1，作為樣本的第一個單位，接著取k1+K,kl+2K，……，直至抽夠n個單位為止。缺點：它是以總體的隨機排列為前提，如果總體的排列出現(xiàn)有規(guī)律分布時，會使等距抽樣產(chǎn)生極大誤差。如果從第二次抽樣的單位中再行抽樣，即為三級抽樣法。例如，要調(diào)查某市高血壓人群中現(xiàn)患情況，不可能在全市范圍內(nèi)對全體居民逐一進行調(diào)查。優(yōu)點：該方法適用于較大規(guī)模的流行病學調(diào)查，有利于把力量集中于有限的幾個地區(qū)，使效率更高。（二）隨機分組（random allocation） 在治療性臨床研究中，將研究對象（連續(xù)的非隨機抽樣的樣本）應用隨機的方法進行分組，使其都有同等的機會進入“試驗組”(experimental group）或“對照組”(control group）接受相應的干預措施。1．隨機化分組的方法常用的隨機分組有簡單隨機法、分層隨機法、區(qū)組隨機法、分層區(qū)組隨機法等。拋硬幣法是根據(jù)硬幣落下時，向上的是正面或背面，決定該樣本分配到試驗組或?qū)φ战M。簡單隨機法中隨機數(shù)字表法最為常用。例22：某臨床研究方案計劃觀察A藥與B藥治療某疾病的療效比較，計劃受試者為12人，按1:1對照。將受試者依次編為3……12號，然后任意從隨機數(shù)字表的某一行某一數(shù)字開始抄錄12個數(shù)，編排如表21。7得余數(shù)5，于是把B組第5個（即編號為第8號的受試者）劃給A組。表22 隨機分組調(diào)整結果表A組1478912B組23561011例23：某臨床研究方案計劃觀察中藥獨活寄生湯治療風濕性關節(jié)炎的療效，計劃與安慰劑和陽性藥物對照，受試者人數(shù)15人，按1:1:1對照。分組結果為如表23：A組4人，B組6人，C組5人。調(diào)整方法：在上述抄錄的隨機數(shù)字表15個數(shù)后面再抄錄一個數(shù)字（13），此數(shù)除以例數(shù)多的一組的例數(shù)，即：13247。經(jīng)過調(diào)整，兩組受試者的分組如表24。（2）分層隨機法（stratified randomization)分層隨機法是根據(jù)研究對象的重要臨床特征或影響研究結果的某些主要因素，如年齡、病情、有無合并癥或不同危險因素等作為分層因素，采用先分層再在各層內(nèi)用隨機化的方法進行隨機分配，可使分層因素在組間達到均衡，以保證組間基線的可比性，增加結果的可信度。如圖21。（丁 （急性上呼吸道感染、急性支氣管炎）,2010,10(1): 14～22)一些中醫(yī)藥研究常選擇某疾病的某個證候進行隨機分組觀察，這也是運用分層隨機法的方式之一。（,2004,45(7):506～509）在選擇分層因素時要注意：第一，分層的關鍵是找準分層條件，選擇與觀察指標、疾病結局或并發(fā)癥的發(fā)生等有重要關系的因素。目前廣泛開展的多中心研究也屬分層隨機（以中心分層），每個中心都要設立試驗組和對照組，進行隨機分組。（3）區(qū)組隨機法（block randomization)在隨機化方法中，如果采用簡單隨機法往往要完成全部觀察病例時兩組受試者的人數(shù)才會均等，對于一些容易受季節(jié)影響的疾病，或者一些中途可能停止觀察需要進行統(tǒng)計處理的臨床研究則不合適，而使用區(qū)組隨機法較為方便。方法是首先確定合適的區(qū)組數(shù)（block size，即每個區(qū)組的病例數(shù)），一般區(qū)組數(shù)為研究措施數(shù)的倍數(shù)，如果研究措施為2種，區(qū)組數(shù)可選擇為2，4，6……，然后根據(jù)區(qū)組數(shù)確定患者納入的順序，一般有二種方法：①排列組合法：用排列組合的方法確定每個區(qū)組中病例納入的順序：如區(qū)組數(shù)為4，研究分為試驗組（A）和對照組（B），則有六種組合。表25 排列組合法患者納入順序表納入順序1234納入順序1234第一組AABB第四組BAAB第二組ABAB第五組BABA第三組ABBA第六組BBAA②隨機數(shù)字表法：用隨機數(shù)字表進行編號分組。查隨機表進行分組，歸納起來有三種情況：一種是查得的前兩個數(shù)均為奇數(shù)，則該區(qū)組第一、二位患者都分在A組，第三、四位患者不需查表，必然分在B組（AABB）。一種是查得的前兩個數(shù)中奇、偶數(shù)各一，則必須查第三個數(shù)，若為偶數(shù)，則第四位患者不需查表，必然分在A組；反之，第三位數(shù)如為奇數(shù)，則第四位患者不需查表，必然分在B組。區(qū)組數(shù)不宜過大，人數(shù)愈多，組合愈復雜，造成隨機分配操作困難。以上隨機方法可根據(jù)研究特點和需要配合使用。2．隨機分配方案的隱藏即對分配方案“保密”，使研究者和被研究者不能預知下一位的分配歸屬，以防止選擇性偏倚。一般認為，只有采用隨機方法產(chǎn)生的分配方案結合方案隱藏才是完全隨機，才能有效避免選擇性偏倚，且分配方案的隱藏比采用隨機方法產(chǎn)生的分配方案更重要。二、對照原則所謂“對照”，即設立與試驗組條件相同及診斷一致的一組對象，接受某種與試驗組不同的干預措施，目的是用以與試驗組結果進行對照性比較，以消除非干預措施的影響，有效地評價試驗措施的真實效果。對照組除不接受試驗組的療法或干預措施外，其基線情況、其他方面的試驗條件、觀察指標和效應標準等均與試驗組相同，才具有可比性。在評價一種干預措施特別是藥物作用的臨床研究中，其目的就是明確措施或藥物本身的特異性效果有多大。（一）按研究設計方案分類1．同期對照 同期（平行）對照方法是指試驗組和對照組的研究要同步進行，從同一時間、同一地點選擇患者；具有明確、統(tǒng)一的診斷和納入研究的標準；試驗條件基本一致，觀察期限一致。若采用隨機同期對照，可以避免與時間變化有關的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚，保證了試驗組與對照組除了治療措施不同外，其他非處理因素的均衡性，從而使研究結果真實可靠。一般在前一階段結束時應有一段時間間隔，稱洗脫期，以避免前一種藥物的后效應對第二階段治療效應的影響。3．配對對照（paired control） 為了消除某些混雜因素干擾組間的可比性，增強研究結果的真實性，可將試驗組的對象按配對因素（matching factor）選擇與對照組相配對，叫配對對照。4．歷史對照（historical control） 歷史對照是將新的干預措施的結果與過去研究的結果作比較。（二）按對照組的處理措施分類1．空白對照（blank control） 又稱無治療并行對照?；趥惱韺W的考慮，臨床研究中單純使用空白對照的情況不多，且空白對照不可能采用雙盲設計，這種設計很可能僅僅是在下列情況下才需要和適用：即有理由確信研究終點是客觀的；不可能實行雙盲（如藥物治療與手術治療；容易識別藥物毒性的治療）。研究中將34例患者隨機分為AB組和BA組。BA組則第一周期（B周期）化療48小時后不加用任何藥物，第二周期（A周期）加用若美斯。由于采用了隨機交叉空白對照的方法，空白對照能相對清晰地對比和襯托出試驗組的變化和結果，增強了說服力，使得藥物作用的評價更為客觀。對照組用安慰劑，與具有治療或致病效應的試驗措施進行比較對照，則為安慰劑對照。將安慰劑制成與試驗用藥物在包裝、外形、顏色、味道、氣味上難以區(qū)別者，稱為模擬劑。空白對照與安慰劑對照的共同特點是對照組能夠保持其固有的自然特征，可清楚地看出處理因素的作用，得到真實可靠的研究結果，但在運用時要以不違背醫(yī)德為前提。這是應用最多的一種對照措施，常用于比較新的干預措施或藥物和已知有效的“老”的干預措施或藥物間的療效差別。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)試驗藥物不能完全控制或治愈所研究的疾病時，為了保護受試者的安全，可以采用標準治療加安慰劑對照設計，中醫(yī)藥臨床研究采用這種設計的研究較多。它的好處是除了提供標準對照的信息外，還能獲得與安慰劑對照的信息，實用性更強。三、盲法原則在臨床研究中，“隱藏”治療分組情況，使研究者或被研究者不知道每位受試者在試驗組還是對照組，接受的是試驗措施還是對照措施，稱盲法研究（blind trial）。盲法的目的，是為了有效地避兔研究者或受試者的測量偏倚和主觀偏見。單盲法優(yōu)點是操作簡單，容易進行，發(fā)現(xiàn)臨床問題能及時處理，對受試者的健康和安全有利。2．雙盲法( doubleblind ）“雙盲”是指受試者和研究者雙方都不知道分組情況。雙盲法通常用于評定藥物的療效，尤其在采用反映主觀判斷指標時（如心絞痛、頭痛、眩暈、呼吸困難等），盲法試驗更為重要。3．三盲法（tribleblind） “三盲”是指受試對象、研究者和資料分析或報告者都不知道受試對象分配在哪一組和接受哪一種干預措施。（二）實施盲法應注意的問題1．實施盲法的可行性進行盲法設計必須考慮實施的可行性。2．制訂實施盲法的有關規(guī)定實施雙盲必須要制訂嚴格、明確的管理制度、實施程序和操作方法，有規(guī)范化的觀察和記錄，并建立嚴格的檢查督察制度。3．制定破盲條件制定破盲條件，對于每一份用藥編號可設置一個“應急信件”（信件內(nèi)容包括實際使用的藥物名稱和出現(xiàn)不良反應時的處理措施等），當病人出現(xiàn)嚴重的副作用、治療無效或病情加重時，應中止盲法治療，給予相應的處理，這是保護受試者權益的必要措施。如試驗藥片劑與對照藥注射劑比較，可先制作試驗藥片劑的模擬劑和對照藥注射劑的模擬劑，執(zhí)行時采用如下方法：試驗組：試驗藥片劑＋對照藥注射劑的模擬劑對照組：試驗藥片劑的模擬劑＋對照藥注射劑兩組患者都接受了兩種干預措施，但每組只體現(xiàn)一種干預措施的效應。表26 不同用藥時間雙盲雙模擬用藥表組別第一次用藥第二次用藥第三次用藥治療組A膠囊2粒B片模擬劑1片B片模擬劑1片A膠囊2粒B片模擬劑1片對照組A膠囊模擬劑2粒B片1片B片1片A膠囊模擬劑2粒B片1片4．關于非盲法非盲法是指臨床研究時不對研究者和受試者設盲，研究者和受試者都知道受試者是在治療組還是在對照組，以及所給予的干預措施。非盲法優(yōu)點就是簡單易行。（三）分組隱藏與盲法的區(qū)別與聯(lián)系分組隱藏與盲法在形式上都有“保密”的特點，但兩者在實施的階段、目的方面不同。分組隱藏的目的是避免選擇性偏倚；實施盲法的目的是避免測量偏倚、霍桑效應、安慰劑效應等主觀因素干擾。四、重復原則重復（replication）原則是指在相同試驗條件下進行多次研究，確保研究結果的重現(xiàn)性。包括對儀器設備、條件方法、操作規(guī)程等要求。 （一）控制同質(zhì)性臨床研究的同質(zhì)性（Homogeneity）是指同一的研究目的，要求納入具有相同范圍、性質(zhì)、特征的研究對象，使研究樣本所得到的結論能推及于相應的人群。1．診斷標準（Diagnostic criteria） 診斷標準是指能夠正確診斷一個疾病或證候的依據(jù)。2．納入標準（Inclusive Criteria）指合格受試者所應具備的條件。